正文目录

1.免疫疗法开辟肿瘤治疗新格局.........................................6

1.1免疫检查点阻断疗法迈入一线疗法................................7

1.2PD-(L)1 双靶药物再掀免疫治疗新热潮............................9

2.PD-(L)1 升级版开创免疫 2.0 新时代...................................14

2.1PD-(L)1/VEGF 群星闪耀........................................14

2.2PD-1/IL-2 成二代免疫疗法“流量担当” .........................26

2.3PD-1/IL-15 成后起之秀........................................37

3.投资建议：关注布局 PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2、PD1-IL15 靶向药物的药企..42

4.风险提示..........................................................43

图表目录

图表 1： 肿瘤免疫疗法类别...............................................6

图表 2： 免疫检查点受体及其配体的相互作用...............................7

图表 3： FDA 批准的免疫检查点抑制剂药物及其适应症.......................8

图表 4： 全球升级版 PD1 产品管线统计....................................10

图表 5： 升级版 PDL1 产品管线统计.......................................11

图表 6： 在研 PD-(L)1 双靶药物的临床阶段和中国（内圈）/全球分布（外圈） 12

图表 7： 升级版 PD-(L)1 产品在研适应症与 K 药获批实体肿瘤适应症比对......13

图表 8： VEGF 药物与免疫检查点抑制剂联用对肿瘤免疫疗法的双重效应.......15

图表 9： 依沃西单抗的抗 PD-1 与抗 VEGF 协同增效机制......................16

图表 10： 在研 PD1/VEGF(R)多靶点产品（临床阶段）.......................17

图表 11： 在研 PDL1/VEGF(R)多靶点产品（临床阶段）......................18

图表 12： PD-(L)1/VEGF(R)双靶药物结构设计示意图........................19

图表 13： PD-(L)1/EGFR 双抗在一线 NSCLC 临床数据统计....................20

图表 14： PD-(L)1/EGFR 双抗在二线 NSCLC 临床数据统计....................21

图表 15： PD-(L)1/EGFR 双抗产品三阴乳腺癌临床数据统计..................23

图表 16： 国产 PD-(L)1/VEGF 药物授权出海记录............................25

图表 17： IL2、IL15 等受体γ链（γc）家族细胞因子的信号通路传导机制....27

图表 18： IL-2R 不同受体与 IL-2 的亲和力及对应表达细胞(左)；IL-2Rα（CD25）

在不同类型 T 细胞上的表达水平（右）....................................28

图表 19： 罗氏 Simlukafusp alfa (FAP-IL2v, RG7461)设计(左)；Nektar 的 PEG 修

饰 bempegaldesleukin（NKTR-214）设计（右）.............................28

图表 20： 罗氏的 PD-1/IL-2v 抗体融合蛋白 eciskafusp alfa：PD1 靶向将 IL-2v 活

性增强了 40 倍.........................................................29

图表 21： Xilio 的 PD1/IL-2 融合蛋白前药 XTX-501：PD1 靶向将 IL-2 活性增强了

40 倍..................................................................30

图表 22： TILs 中包含的肿瘤特异性效应 T 细胞（TST 细胞）和非相关效应 T 细胞

（旁观细胞）..........................................................31

图表 23： （左）IL-2wt 和 IL-2nα扩展的 T 细胞亚群；（右）活化/衰竭的 CD8+ T

细胞上 IL-2Rα（CD25）与 PD1 共同高表达.................................31

图表 24： （左）IL-2wt 和 IL-2nα扩展的 T 细胞亚群；（右）活化/衰竭的 CD8+ T

细胞上 IL-2Rα（CD25）与 PD1 共同高表达.................................32

图表 25： IL-2Rα-biased 在 TME 和外周血中对 TST 和 Treg 的选择性激活.....33

图表 26： 在研 PD1/IL2 双靶产品（临床阶段）.............................34

图表 27： 信达生物 IBI363 与其他 PD-(L)1 升级版产品在 IO 耐药后线 NSCLC 的临

床数据比较............................................................35

图表 28： IBI363 在黑色素瘤患者中的 I 期临床数据........................36

图表 29： IL-15 的结构及作用机制.......................................37

图表 30： IL-15 超激动剂结构...........................................38

图表 31： 奥赛康 IL15 系列产品结构......................................39

图表 32： 奥赛康 ASKG315 和 ASKG915 的药物改善情况.......................40

图表 33： 在研 PD1/IL15 双靶产品（临床阶段）............................40

1. 免疫疗法开辟肿瘤治疗新格局

免疫疗法（Immuno-oncology, IO）作为癌症治疗的突破，旨在增强机体的自然

防御能力从而消除恶性肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗的策略包括免疫检查点抑制剂、细胞

因子治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒疗法和过继细胞疗法等五大类别。

免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)通过中断共抑制信号

通路从而重振抗肿瘤免疫反应。免疫检查点是共抑制信号通路的分子，可维持免疫耐

受性，但经常被癌细胞利用来逃避免疫监视，因此免疫阻断药物被开发用于提高免疫效

应，并促进免疫介导的肿瘤细胞消除。早于 2011 年免疫阻断药物就已初步获批用于治

疗晚期黑色素瘤，目前已有靶向 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和 LAG3 四个免疫检查点的免

疫阻断药物获 FDA 批准上市，在癌症领域已逐步迈入一线药物行列。

图表1：肿瘤免疫疗法类别

资料来源： Cellular & Molecular Immunology《The history and advances in cancer immunotherapy:

understanding the characteristics of tumor-infiltrating immune

cells and their therapeutic implications》Yuanyuan Zhang，

1.1免疫检查点阻断疗法迈入一线疗法

免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点（IC）和增强抗肿瘤 T 细胞活性从而抑

制肿瘤生长。目前已有靶向 CTLA-4、PD1/PD-L1 和 LAG-3 的免疫检查点抑制剂获批，

此外还具备临床潜力的靶点包括 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域（TIGIT）、T 细胞

免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（TIM-3）、吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO）和信号调节蛋

白 α（SIRPα）等。

图表2：免疫检查点受体及其配体的相互作用

资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy《Immune

checkpoint therapy for solid tumours: clinical dilemmas and future

trends》 Qian Sun，

获批免疫检查点阻断疗法可主要分为三代。1）第一代靶向 CTLA-4（伊匹木单抗），

CTLA-4 作为 T 细胞上表达的共抑制分子，具有负向调节 T 细胞活化的功能，CTLA-4

若被阻断则可诱导有效的免疫反应并导致肿瘤消退；2）第二代靶向 PD1/PDL1（纳武利

尤单抗），免疫检查点 PD-L1 通常在肿瘤细胞上异常表达以逃避免疫监视，抑制 PD-

1/PD-L1 可恢复 T 细胞的免疫功能促使肿瘤消退；3）新型共抑制受体（Opdualag），

LAG-3 可以通过与 APC 细胞表面的 MHCⅡ竞争性结合来负调控常规 CD4 T 细胞。

图表3：FDA 批准的免疫检查点抑制剂药物及其适应症

产品靶点初始适应症近期获批适应症常见不良反应

获批

时间

YERVOY

(伊匹木单抗) 食欲下降、失眠、头痛、恶心、发热、

BMS

CTLA- RCC, CRC, HCC,

4NSCLC, MPM,

2011-03

先前已接受治疗的不可切除或转

移性黑色素瘤

EC

结肠炎、腹泻、疲劳、瘙痒、皮疹

（≥5%的患者报告）

呕吐和体重减轻（在 10mg/kg 剂量下

≥5%的患者报告）

KEYTRUDA

(帕博利珠单抗)

默沙东

PD-12014-09不可切除或转移性黑色素瘤

NSCLC, HNSCC, cHL, PMBCL, UC,

MSI-H/dMMR, CRC, GC, EC, CC, MCC,

RCC, EMC, TMB-H, cSCC, TNBC

疲劳/虚弱、疼痛（腹部/背部/头痛/肌肉

骨骼疼痛/关节痛）、瘙痒、皮疹、便

秘、腹泻、食欲减退、恶心、皮疹、瘙

痒、呕吐

BAVENCIO

(阿维鲁单抗)

默克

IMFINZI

患者

PD-L12017-03

转移性默克尔细胞癌（年龄大于

12 岁）

含铂化疗期间、新辅助或含铂化

UC, RCC

常见：食欲减退、腹泻、疲劳、输注相

关反应、肌肉骨骼疼痛、恶心、皮疹

MCC:外周水肿

UC:尿路感染

RCC（与阿昔替尼联用）：腹痛、咳 嗽、

发音困难、呼吸困难、头痛、肝毒性、

甲状腺功能减退、高血压、口腔 炎、

手足皮肤反应

·NSCLC：咳嗽、呼吸困难、疲劳、肺

(度伐利尤单抗)

阿斯利康

PD-L12017-05NSCLC, ES-SCLC, BTC

疗辅助治疗后 12 个月内疾病进展

的局部晚期或转移性尿路上皮癌

炎、皮疹、上呼吸道感染

·SCLC：脱发、疲劳/虚弱、恶心

Imjudo

（替西木单抗）

辉瑞/AZ

Zynyz

CTLA-

2022-10

4

不可切除的肝细胞癌（HCC）成

NSCLC\

年患者

（Retifanlimab）

Incyte

MacroGenics

拓益

PD-12023-03\\

转移性或复发性局部晚期默克尔

细胞癌（MCC）的成人患者

成人转移性或复发性局部晚期鼻

咽癌的一线治疗，以及作为单一

（特瑞普利单抗）

君实生物

PD-12023-10

疗法治疗在含铂化疗期间或之后\\

疾病进展的复发性、不可切除或

转移性鼻咽癌成人患者。

资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy《Immune checkpoint therapy for solid

tumours: clinical dilemmas and future trends》Qian Sun，医药魔方，

ICI 疗法开启癌症治疗新时代，但仍面临着单药低响应率、安全性和耐药性等问题。

癌症进展的关键过程之一是癌细胞通过诱导和募集免疫抑制细胞或者增加各类免疫

抑制分子的表达从而获得免疫逃逸，因此阻断这类免疫抑制机制便可恢复潜在的抗

肿瘤免疫反应。然而单一的免疫疗法具备反应局限性，大多数实体瘤中仅 10-30

百泽安

（替雷利珠单抗）

百济神州

PD-12024-03\\

既往接受过不含 PD-(L)1 抑制剂

的全身化疗的不可切除或转移性

食管鳞状细胞癌 (ESCC) 成人患

者

患者

LIBTAYO

不适合根治性手术或放疗的转移

腹泻、疲劳、肌肉骨骼疼痛、皮疹

（≥15%的患者报告）

3-4 级异常：贫血、高钾血症、低钠血

(西米普利单抗)PD-1性皮肤鳞状细胞癌或局部晚期

2018-09症/低磷血症、天冬氨酸氨基转移酶升

BCC, NSCLC

Regeneron

CSCC

高、淋巴细胞减少（≥2%的患者中报

告）

JEMPERLI

(dostarlimab)dMMR 实体瘤

PD-1

2021-04

dMMR 复发性或晚期子宫内膜癌

贫血、腹泻、疲劳/虚弱、恶心

3-4 级异常：淋巴细胞减少、白蛋白减

少、钠减少、碱性磷酸酶增加（≥2%的

GSK

患者报告）

OPDUALAG

复方

(纳武单抗和瑞拉利不可切除或转移性黑色素瘤（年腹泻、疲劳、肌肉骨骼疼痛、瘙痒、皮

PD-1

2022-03\

单抗）&龄大于 12 岁）疹

BMS

LAG-3

OPDIVO

(纳武利尤单抗)

PD-1

不可切除或转移性黑色素瘤和使

用伊匹木单抗或 BRAF 抑制剂后发热或感染（上呼吸道/泌尿道）、咳

NSCLC, MPM, RCC, cHL,

2014-12HNSCC, UC, CRC, HCC, EC, GC, GJC,

疾病进展的患者（如果 BRAF嗽、呼吸困难、甲状腺功能减退

BMS

EAC

V600 突变阳性）

TECENTRIQ

(阿替利珠单抗)

PD-L1

含铂化疗期间、新辅助或含铂化

2016-05NSCLC, ES-SCLC, HCC, 黑色素瘤\

疗辅助治疗后 12 个月内疾病进展

的局部晚期或转移性尿路上皮癌

Roche

的患者能够获益，因此为扩大免疫治疗的适用人群并提高药效，大量以免疫检查点抑制

剂为骨架的新型疗法在不断开发中。

1.2 PD-(L)1 双靶药物再掀免疫治疗新热潮

近年来，随着肿瘤免疫治疗的日新月异，以免疫检查点抑制剂 PD-(L)1 为骨架的联

合治疗策略、双特异性抗体及相关临床试验不断涌现。将 PD-(L)1 与另一种靶向疗法联

合使用已在临床实践中获得了初步成效，能够将 PD-(L)1 的免疫治疗效果再度提升，

帕博利珠单抗或信迪利单抗与 VEGF 抑制剂贝伐珠单抗联用等方案就是其中的佼佼者。

但双药联用方案也存在局限，除了会增加患者的经济负担外，通常也会带来更严重的不

良反应，对患者的长期用药以及后线用药的选择造成影响。

在这样的背景下，一类可同时靶向 PD-(L)1 与其他靶标的二代免疫治疗药物应

运而生。将初代 PD-(L)1 抗体升级为一药双靶的双特异性抗体或融合蛋白药物，成为二

代免疫疗法的主要开发策略。通过 PD-(L)1 与另一靶点间的协同作用，PD-(L)1 升级

版能够在提升疗效的同时避免双药联用带来的严重不良反应，因而有望打破初代免疫疗法及

其联用方案在临床应用上的局限。

临床前

I期临床

II期临床

III期临床

批准上市

2

1

1

1

3

12

111

113

123

2

1

图表4：全球升级版 PD1 产品管线统计

IL-2

VEGF

CTLA4

TIGIT

LAG3

IL-15

CD47

IL-21

TGFBR2

CD40

4-1BB

PDL1

TIM3

IL-10

02468101214161820

申报临床

I/II期临床

II/III期临床

申请上市

资料来源：医药魔方，

根据医药魔方统计，截至 2024 年 10 月全球在研的 PD1 多特异性抗体和抗体融

合蛋白药物共计 125 款，其中 93 款产品处于临床前-I 期临床的早期研发阶段，占

74。进入临床 I/II 期、II 期、II/III 期、III 期和批准上市阶段的产品分别有 13

款、14 款、1 款、2 款和 2 款。

从靶点组合来看，PD1/VEGF 和 PD1/CTLA4 的确证性最强，分别各有一款药物已

获批上市，研发热度也居高不下，在研管线数位居靶点组合前三。同样获得高关注度的

还有 IL2 与 IL15 等细胞因子靶点，对应的 PD-1/IL2 和 PD-1/IL15 在研管线数量分

别位居第一和第六，尽管多数仍处于早期临床阶段。

在“PD-(L)1+IO”双免疫靶点药物开发上，尽管罗氏和默沙东的“PD-(L)1+TIGIT”

等双免联合治疗方案相继在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和黑色素瘤等适应症上遭遇滑

铁卢，以阿斯利康为代表的跨国药企仍在持续布局和推进双免疫靶点药物开发，保 留了这

个方向上的突破希望。

711

22

5

11

11临床前

申报临床

I期临床

I/II期临床

II期临床

III期临床

1

1

申请上市

图表5：升级版 PDL1 产品管线统计

024681012141618202224

4-1BB

CD47

TGFBR2

VEGF

TIGIT

3

CD28

PDL2

LAG311

VEGFR

1

II/III期临床

EGFR

CD40

B7-H3

CLDN18.2

资料来源：医药魔方，

与“升级版”PD1 有所不同，全球在研的 PDL1 多特异性抗体和抗体融合蛋白药物

目前尚无获批上市产品。截至 2024 年 10 月，共计 183 款在研产品中有 146 款处于临

床前-I 期临床的早期研发阶段，占 80。进入临床 I/II 期、II 期、III 期和上市申报

阶段的产品分别有 24 款、8 款、4 款和 1 款。从靶点组合来看，PDL1/TGFBR2 融合蛋白

的确证性最强，分别有一款产品处在上市申报和临床 III 期阶段，PDL1/VEGF、

PDL1/CTLA4 和 PDL1-41BB 次之，各有一款产品处于临床 III 期。

中国药企引领全球 PD-(L)1 双靶药物研发

图表6：在研 PD-(L)1 双靶药物的临床阶段和中国（内圈）/全球分布（外圈）

资料来源：医药魔方，

从在研 PD-(L)1 双靶药物的地域分布来看，中国药企引领了全球双靶 PD-(L)1

药物的研发。已上市的 PD1/VEGF 和 PD1/CTLA4 两款药物均来自康方生物，PDL1 双靶

药物中处于递交上市申请阶段的唯一一款药物是恒瑞医药的靶向 PDL1/TGFBR2 的

SHR-1701,在临床 III 期的包括普米斯生物的 PDL1/VEGF 双抗 PM8002 和康宁杰瑞

的PDL1/CTLA4 双抗 KN046。无论是临床前还是处于临床阶段的 PD-(L)1 双靶药物，

中国药企研发的药物管线在数量上均占据绝对优势。

这也再次印证了我们 2024 年初在《为何出海逻辑成为近期焦点》一文中提出的观

点，即国产创新药的核心优势主要体现在针对已成药靶点的靶点组合和工艺改进， 例

如通过对双特异性抗体和 ADC 等新结构类型药物的工程化改造，在降低了靶点成药风

险的同时保证了较高的成功率，有机会挖掘出潜在的“First-in-Class”和

“Best-in-Class”药物。同时工程师红利也不断助力中国药企提前和加速 fast-

follow 的入局起点和开发速度，逐步提升国产创新药在全球范围内的核心竞争力。

升级版 PD-(L)1 全面围攻K 药适应症

图表7：升级版 PD-(L)1 产品在研适应症与 K 药获批实体肿瘤适应症比对

注：除了带*的临床试验为研究者发起（IIT），其余的临床试验进度均只统计了药企发起的临床试验（IST）。

资料来源：医药魔方，公司官网，

依照开发热度和成药确证性，我们从 PD-(L)1 药物中选取了 10 种热门靶点组合，

并以每个靶点组合中临床进度最快和适应症拓展最广泛的药物管线作为代表，与初代

PD1 药物-默沙东的“药王”帕博利珠单抗（Keytruda®）在实体肿瘤适应症上进行了

全方位的对比。

非小细胞肺癌成为“必争之地”。选取的 10 款在研产品均在非小细胞肺癌（NSCLC）

上进行了广泛布局，其中康方生物的依沃西单抗（PD1/VEGF 双抗）进度最快，已获

批用于非鳞 NSCLC 的二线治疗。依沃西单抗与帕博利珠单抗头对头用于 PD-L1 阳性

NSCLC 一线治疗的 III 期临床试验也已于近期的学术会议上读出了初期数据。同样进

入 III 期临床阶段的还包括普米斯的 PM8002 (PDL1/VEGF)、康方生物的 cadonilimab

(PD1/CTLA-4) 、 阿 斯 利 康 的 cadonilimab(PD1/CTLA-4) 和 rilvegostomig

(PD1/TIGIT)、Genmab 的 acasunlimab(PD1/4-1BB)。Macrogenics 的 tebotelimab

(PD1-LAG3)也是在布局 NSCLC 失败后才选择了终止相关临床试验。

除了 NSCLC 之外，这 10 款升级版 PD-(L)1 产品布局的热门适应症还包括胃癌（8

款）、肝癌（5 款）、三阴乳腺癌（5 款）、胆道癌（4 款）、小细胞肺癌（3 款）、结直

肠癌（3 款）和黑色素瘤（3 款）等，全方位地向K 药获批适应症发起了冲击。

单个产品来说，布局适应症最广泛的是康方生物的 cadonilimab (PD1/CTLA-4)，

共计 14 类适应症，包括已获批的胃癌和宫颈癌、III 期的 NSCLC、II 期的卵巢癌、胰

腺癌和鼻咽癌、以及 I/II 期的小细胞肺癌、结直肠癌、肝癌、三阴乳腺癌、黑色

素瘤、尿路上皮癌、食管癌和肾细胞癌。数量位居第二的是康方生物的依沃西单抗

（PD1/VEGF），共布局了 10 类适应症，其中 NSCLC 后线治疗已在中国获批。布局较晚

的产品如信达生物的 IBI363（PD1/IL2），也已启动了包括 NSCLC、胃癌、结直肠癌、

三阴乳腺癌、宫颈癌、胆道癌、黑色素瘤和食管癌在内的 8 类适应症的 Ib/II 期临床试

验。

2. PD-(L)1 升级版开创免疫 2.0 新时代

随着升级版 PD-(L)1 研发热潮序幕的拉开，有望显著提升免疫治疗疗效、减轻

副作用的“第二代”免疫疗法，正徐徐地呈现在我们眼前。在本篇报告中，我们将重点

介绍 VEGF、IL-2、IL-15 等非免疫检查点靶点与 PD-(L)1 组成的靶点协同机制、药物

分子设计策略、管线开发及相关临床进展。CTLA-4、TIGIT、TIM-3 和 LAG-3 等新型

免疫检查点靶点与 PD-(L)1 的组合将留待后续另行介绍。

2.1 PD-(L)1/VEGF 群星闪耀

血管内皮生长因子（Vascular endothelial growthfactor，VEGF）是一类调节血

管生成的因子,其主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌机制作用于内皮细胞， 在

促进血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性等方面发挥重要作用。VEGF 在几

乎所有的人体肿瘤和肿瘤细胞株中过表达并诱导形成血管结构异常。过表达的VEGF 在

抑制效应性 T 细胞功能的同时增加调节性 T 细胞（Treg）和骨髓源性抑制细胞（MDSC）

的募集与活化，而肿瘤血管结构异常可以防止免疫细胞浸润。

图表8：VEGF 药物与免疫检查点抑制剂联用对肿瘤免疫疗法的双重效应

资料来源：Nat Rev Clin Oncol.，

靶向 VEGF(R)的抗血管生成药物主要通过 1）促进抗原递呈、2）逆转 VEGF 导致

的免疫抑制、3）促进肿瘤血管系统正常化等机制抑制肿瘤的生长和转移。考虑到 PD-

1 和 VEGF 常在实体瘤中表达上调和共表达，抗 VEGF 药物在促肿瘤血管正常化和刺激

免疫激活方面与免疫检查点抑制剂（ICI）具备协同作用。肿瘤血管正常化促进免疫

细胞的聚集和浸润，有助于恢复免疫刺激性的肿瘤微环境（TME），而 ICI 诱导的免疫细

胞激活也有助于促进血管正常化。贝伐珠单抗等抗 VEGF 药物也在临床上证实了通过

联合用药提升免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效。

尽管如此，抗 VEGF 药物与 ICI 联用也可能对肿瘤免疫产生负面效应。VEGF 阻断

可能诱发肿瘤血管过度修剪（overpruning），进一步加重 TME 的缺氧状态，导致 ICI

在肿瘤内的分布减少，从而引发肿瘤生长和/或转移。临床上，帕博利珠单抗联用仑

伐替尼的“可乐组合”在黑色素瘤、结直肠癌和晚期肝癌适应症上的接连失利也给抗VEGF

药物与 ICI 的联用前景蒙上了阴影。

同时因为肺出血等 VEGF 抑制剂相关副作用，鳞状非小细胞肺癌也成为了 VEGF 抑

制剂的开发禁区。双药联用方案也存在局限，除了会增加患者的经济负担外，通常也会带

来更严重的不良反应，对患者的长期用药以及后线用药的选择造成影响。

2.1.1 PD-(L)1/VEGF 成破局之钥

与抗 VEGF 单药或 PD-(L)1 单药相比，PD-(L)1/VEGF 双抗上的单个抗体臂可通过

独特的协同机制增强药物分子另一端抗体臂与对应靶点的结合活性，从而更有效地阻

断与配体的相互作用和下游信号传导作用。

图表9：依沃西单抗的抗 PD-1 与抗 VEGF 协同增效机制

资料来源：Summitt 官网，

以康方生物研发的四价 PD-1/VEGF 双抗药物依沃西为例，通过在 VEGF 抗体的重

链 C 末端连接 PD-1 scFv（single-chain Fv，单链抗体），可同时靶向 PD-1 和 VEGF-

A 发挥免疫和抗血管生成双重治疗作用。独特的“daisy-chaining（菊花链式串联）”

高效协同机制使得其 VEGF 抗体臂与 PD-1 抗体臂能相互促进对方与靶抗原的结合，

将依沃西对 PD-1 和 VEGF 在体外的亲和力分别提升了 18 倍和 4 倍，有望显著提升疗

效。同时，Fc 效应沉默和特殊四价结构的分子设计也赋予了依沃西单抗更优的安全

性潜力。

JS207癌症;肿瘤I 期

疫(OncoC4)双抗

DotBio/

君实生物双抗

anti-PD1/VEGF-A

2.1.2 国内双雄领衔 PD-（L）1/VEGF 开发

图表10：在研 PD1/VEGF(R)多靶点产品（临床阶段）

药品研发药企作用机制

适应症

【1】

临床

阶段

依沃西单抗

Summit/康肠癌;肝细胞癌;胃食管交界处癌;胃癌;乳腺癌;小细获批上

方生物胞肺癌;食管鳞状细胞癌;胰腺癌;胆管癌;皮肤鳞状市

anti-PD1/VEGF-A

双抗

非鳞状非小细胞肺癌;非小细胞肺癌;鳞状非小细

胞肺癌;胆道癌;头颈部鳞状细胞癌;输卵管癌;卵巢

癌;腹膜癌;子宫内膜癌;宫颈癌;三阴性乳腺癌;结直

细胞癌;骨肉瘤;软组织肉瘤;实体瘤;尿路上皮癌;胰

腺导管癌;肉瘤;胆囊癌;癌症;肾细胞癌;肝外胆管

癌;肝内胆管癌;黏膜黑色素瘤

SSGJ-707

三生制药/

三生国健

anti-PD1/VEGF-A

双抗

非小细胞肺癌;非鳞状非小细胞肺癌;鳞状非小细

胞肺癌;结直肠癌;卵巢癌;子宫内膜癌;妇科肿瘤;实

体瘤;消化道癌症;三阴性乳腺癌

II 期

SCTB14神州细胞实体瘤I/II 期

anti-PD1/VEGF-A

双抗

I/II 期LM-299

实体瘤礼新医药

anti-PD1/VEGF-A

双抗

AI-081

广州昂科免

anti-PD1/VEGF-A

实体瘤I/II 期

HC010宏成医药

anti-

PD1/CTLA4/VEGF

三抗

实体瘤;胃癌;结直肠癌;宫颈癌;卵巢癌;非小细胞肺

癌;肝细胞癌;胃食管交界处癌;三阴性乳腺癌;胰腺I 期

癌;肾癌;膀胱癌

【1】此处适应症统计也包括了研究者

发起的临床（IIT） 资料来源：公司

公告，医药魔方，

II 期RC148

HER2 低表达乳腺癌;实体瘤;结直肠癌;三阴性乳

腺癌;卵巢癌;宫颈癌;非小细胞肺癌;乳腺癌

anti-PD1/VEGF-A

双抗

荣昌生物

图表11：在研 PDL1/VEGF(R)多靶点产品（临床阶段）

药品研发药企适应症临床阶段

作用机制

三阴性乳腺癌;小细胞肺癌;非鳞状非

小细胞肺癌;非小细胞肺癌;间皮瘤;肝

PM8002普米斯生物anti-PDL1/VEGF 双抗III 期

细胞癌;神经内分泌肿瘤;胸膜间皮瘤;

实体瘤;肾细胞癌;肺癌;乳腺癌;肝癌

IMM2510Instil Bio/宜明昂科PDL1/VEGFR1 抗体融合蛋白软组织肉瘤;实体瘤;神经纤维瘤II 期

天士力(华润三九);

AP505anti-PDL1/VEGF 双抗实体瘤I/II 期

圆祥生命科技

SG1408

尚健生物anti-PDL1/VEGF 双抗实体瘤I 期

DR30206

道尔生物anti-PDL1/TGF-β/VEGF 三抗实体瘤I 期

CVL006

甫康药业anti-PDL1/VEGF 双抗实体瘤I 期

资料来源：医药魔方，

截至 2024 年 10 月，全球共有 12 款在研的 PD1/VEGF 多特异性抗体产品，其中 4

款处于临床前研究阶段。进入临床 I 期、临床 I/II 期、II 期和上市阶段的产品分别

为 2 款、3 款、2 款和 1 款。PDL1/VEGF 多特异性抗体尚无获批上市产品，全球 12 款

在研产品中 6 款处于临床前研究阶段。进入临床 I 期、I/II 期、II 期和 III 期阶段

的产品分别为 3 款、1 款、1 款和 1 款。值得一提的是，上述处于临床阶段的 PD-

(L)1/VEGF 管线全部来自于中国药企。

康方生物的依沃西单抗（PD1/VEGF 双抗）进度最快，其联合培美曲塞和卡铂已

获中国药监局批准用于治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

治疗后进展的 EGFR 基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者。依沃西单抗

用于 PD-L1 阳性（TPS≥1）NSCLC 患者一线治疗的 HARMONi-2 （AK112-303）III

期临床试验也于 2024 年 8 月向 CDE 提交了相关适应症的上市申请，并于 2024 年世界

肺癌大会（WCLC）披露了期中分析结果。

紧随其后的是三生制药/三生国健研发的 SSGJ-707，目前已开展单药一线治疗

PD-L1 阳性的晚期非小细胞肺癌、联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌、一线治疗转移

性结直肠癌、一线晚期妇科肿瘤的 II 期临床试验。

图表12：PD-(L)1/VEGF(R)双靶药物结构设计示意图

资料来源：公司官网，

PD-L1/VEGF 双抗中，普米斯生物自主研发的 PM8002 在全球率先进入到注册 III

期临床，其由人源化的抗 PD-L1 单域抗体（VHH）融合到一个含有 Fc-沉默突变的抗

VEGF-A IgG1 抗体上构成，目前已开启联合化疗一线治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌

（TNBC）、联合紫杉醇二线治疗免疫经治的小细胞肺癌（SCLC）以及联合化疗二线治

疗 EGFR 突变 NSCLC 三项 III 期临床试验。

同为 PDL1/VEGF(R)双重阻断，宜明昂科的 IMM2510 选择在 PD-L1 抗体上融合了

VEGFR1-D2 片段,差异化的结构设计可结合包括 VEGF-A 在内的多种 VEGF 配体，较小

的分子量可更好地穿透肿瘤，并可通过增强的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 活性提

升肿瘤杀伤能力。IMM2510 目前已启动针对晚期复发难治的软组织肉瘤的 II 期临床

试验。

2.1.3 剑指 K 药多项适应症

一线非小细胞肺癌：临床优势显著，未来可期

2024 WCLC 上披露的期中分析结果显示，康方生物依沃西一线治疗 PD-L1 阳性

NSCLC，相比帕博利珠单抗显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS），具有统计学和

临床双重显著性。在意向治疗人群(ITT)中，依沃西组和帕博利珠单抗组的 mPFS 分别为

11.14 个月和 5.82 个月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），降低死亡风险 49。相比帕博

利珠单抗，依沃西显著提高了 PD-L1 阳性 NSCLC 患者一线治疗的客观缓解率

（50.0 vs 38.5）和疾病控制率（89.9 vs 70.5），展现了高效的抗肿瘤效应。

安全性方面，依沃西单抗 vs K 药的 3 级及以上 TRAE 发生率和严重 TRAE 发生率

分别为 29.4 vs 15.6和 20.8 vs 16.1。在导致停药 TRAE 和导致死亡 TRAE 发生

率上依沃西单抗则表现更优，分别为 1.5 vs 3.0和 0.5 vs 1.0。

图表13：PD-(L)1/EGFR 双抗在一线 NSCLC 临床数据统计

适应症PD1 阳性 NSCLC 一线 （PD-L1 TPS ≥1）

靶点

PD1/VEGFPDL1/VEGF

产品

Ivonescimab （依沃西）BNT327/PM8002

药企

康方生物/SummitBioNTech/普米斯

临床试验

HARMONi-2

NCT05918445

Cohort 1

试验阶段

III 期Ib/II 期

入组 NSCLC 患者

PD-L1 TPS ≥

1，脑转移

16.7%

PD-L1 TPS ≥亚组：PD-L1

1，脑转移 19.5%TPS ≥50

亚组：PD-L1

TPS 1-49

亚组：SQ亚组：NSQPD-L1 TPS ≥1,NSQ

给药组

依沃西K 药 200mg/kg 依沃西依沃西依沃西依沃西BNT327/PM8002

20mg/kg Q3W20mg/kg Q3W20mg/kg Q3W20mg/kg Q3W20mg/kg Q3W

Q3W

20mg/kg Q3W

患者人数

198200115839010817

mFU (m)

8.67

ORR (%)

50.038.547.1

SD (%)

52.9

DCR (%)

89.970.5100.0

DOR (m)

NRNR

PFS (m)

11.145.8213.6

PFS (HR)

0.510.540.460.480.54

(0.38-0.69)(0.37-0.79)(0.28-0.75)(0.31- 0.74)(0.36- 0.82)

安全性

TRAEs, n (%)

177 (89.8)163 (81.9)77 (85.6)52 (85.2)

Gr 3+ TRAEs, n (%)

58 (29.4)31 (15.6)20 (22.2)12（19.7)

Serious TRAEs,

n (%)

41 (20.8)32 (16.1)17 (18.9)6 (9.8)

TRAEs leading to

Discontinuation,

n (%)

3 (1.5)6 (3.0)2 (2.2)5（8.2）

TRAEs leading to

death, n (%)

1 (0.5)2 (1.0)0

资料来源：WCLC 2024，ASCO 2024，BioNTech 官网，

在所有肺癌亚组人群中展现绝对优势：在 PD-L1 TPS ≥50和 1-49人群中，

沃西相比帕博利珠单抗的 PFS HR 达 0.46 和 0.54。在鳞癌与非鳞癌人群中，依沃西

相比帕博利珠单抗的 PFS HR 为 0.48 和 0.54。即使是在传统被认为抗 VEGF 不适用的

鳞癌患者中，依沃西依旧展现了显著获益，并在≥3 级 TRAEs 发生率上展现出优于K

药的安全性（22.2 vs 18.7）。在伴有肝转移或脑转移的人群上，依沃西相比帕

利珠单抗同样展示了更优的疗效。

依沃西成为全球首个且唯一在 III 期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于

K 药的药物。

2024 年 ASCO 会议上普米斯生物也披露了 PM8002 用于治疗 EGFR/ALK 野生型及

PD-L1 阳性的晚期非鳞状NSCLC 的 Ib/II 期临床数据，在小样本量（n=17）的患者上

初步展示了与康方生物依沃西单抗可媲美的疗效和安全性，未来可期。

在进行了至少一次肿瘤评估的 61 名晚期 NSCLC 入组患者中，有 17 名为既往未

经治疗的晚期非鳞状 NSCLC 患者（EGFR/ALK 野生型， PD-L1 TPS ≥1），其中 8 例

达到部分缓解（ORR = 47.1）， 9 例达到疾病稳定（SD = 52.9）。PM8002 的 mPFS

达到了 13.6 个月。任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）、3 级及以上的 TRAEs、严重

的治疗相关不良事件（TR-SAEs）和因TRAEs 导致停药的发生率分别为85.2、19.7

9.8和 8.2。

二线非小细胞肺癌：率先撞线获批，展现免疫迭代潜力

除了在单药治疗 PD-L1 阳性的晚期 NSCLC 上展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可

接受的耐受性之外，依沃西单抗和 PM8002 在联合化疗用于治疗 EGFR-TKI 治疗后进

展的 EGFR 突变 NSCLC 患者上同样展现出不俗潜力。其中依沃西联合培美曲塞和卡铂用

于 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变阳性 NSQ-NSCLC 患者的治疗已于 2024 年 5 月24

日获得 NMPA 批准上市。

图表14：PD-(L)1/EGFR 双抗在二线 NSCLC 临床数据统计

适应症二线 NSCLC

靶点

PD1/VEGFPDL1/VEGF

产品

Ivonescimab+化疗PM8002+化疗

PM8002

药企

Akeso/Summit

BioNTech/普米斯生物

临床试验

HARMONi-ANCT05756972

AK112-201NCT05918445NCT05918445

cohort 3Cohort 2Cohort 3

试验阶段

III 期II 期II 期Ib/II 期

入组患者

NSQ, 脑转

移 21.7%;

13.7%接受

过 1-2 代3 代L1 TPS≥

EGFR

TKI，剩余 3剩余 3 代TKI

代TKI

NSQ, 脑转移

23.0%;14.9%

接受过 1-2 代

EGFR TKI，

接受过亚组：PD-

TKI50% = 43.8：50

脑转移NSQNSQ

接受过系

统性铂化

疗

+PD(L)1L1 TPS <1

耐药后患

者

整体：PD-L1

TPS ＜1%：

1-49%：≥

35.9：20.3

亚组：PD-

亚组：PD-

L1 TPS 1-

49%

患者基线

EGFR-TKI 治疗失败

EGFR-TKI 治IO & PBC 治

疗失败疗失败

给药组

依沃西安慰剂依沃西+

+化疗+化疗

依沃西依沃西

+化疗+化疗

多西他赛

PM8002+化疗

PM8002,20mg/kg Q3W

患者人数

161161139352064282313368

mFU (m)

7.89

ORR (%)

50.635.44060.946.460.992.319.412.5

cORR (%)

57.839.360.992.3

SD (%)

50.050.0

DCR (%)

93.183.295.392.910092.369.462.5

DOR (m)

6.64.2

PFS (m)

7.14.85.757.55.56.7

PFS (HR)

0.46

(0.34-0.62)

0.480.40

(0.35-(0.22-

0.66)0.73)

OS (m)

17.1*14.5*

OS (HR)

0.80*

(0.59-1.08)

安全性

TRAEs, n (%)

158 (98.1)153 (95.0)158 (98.1)63 (98.4)52 (85.2)

Gr 3+ TRAEs,

n (%)

87 (54.0)69 (42.9)87 (54.0)39 (60.9)

12（19.7)

Serious TRAEs,

n (%)

46 (28.6)26 (16.1)46 (28.6)6 (9.8)

TRAEs leading

to

Discontinuation,

n (%)

9 (5.6)4 (2.5)9 (5.6)6 (9.4)5（8.2）

TRAEs leading

to death, n (%)

0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)1 (1.6)

注：cORR: confirmed ORR; *中位随访时间（mFU）= 17.6 月；化疗 = 卡铂 + 培美曲塞

资料来源：ASCO 2024，JAMA 2024, ESMO 2024, BioNTech 官网，eClinicalMedicine 2023，

据《美国医学会杂志（JAMA）》发表的Ⅲ期 HARMONi-A 研究结果显示，在 EGFR-

TKI 进展的 EGFR 突变 NSQ-NSCLC 患者中，依沃西联用化疗相较于化疗组显著延长了

患者的无进展生存期（PFS），并具有总生存期（OS）获益趋势，安全性可控。

中位随访时间 7.89 个月时，两组中位 PFS 分别为 7.1 个月 vs 4.8 个月，依沃

西联合方案降低疾病进展或死亡风险 54（HR=0.46，95 CI: 0.34-0.62）。中位

访时间 17.6 个月时，两组中位 OS 分别为 17.1 个月 vs 14.5 个月，降低死亡风险 20

（HR=0.8，95 CI: 0.59-1.08）。依沃西联合方案的整体安全可控，两组间常见治疗

相关不良反应（TRAEs）、3 级及以上的 TRAEs、严重的治疗相关不良事件（TR-SAEs）

和因 TRAEs 导致停药的发生率分别为 98.1 vs 95、54 vs 42.9、28.6 vs 16.1

、以及 5.6 vs 2.5。

在不久前召开的 2024 年ESMO 会议上，普米斯生物也更新了 PM8002 联合化疗治

疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的 II 期单臂试验结果。在可评估安全性和疗效的 64 例患者

中，ORR 为 60.9 ，DCR 达到 95.3。在 PD-L1 TPS<1 、1-49组和≥50组，ORR/DCR

分别为 46.4/92.9、60.9 /100和 92.3/92.3，抗肿瘤活性与 PD-L1 表达水平呈

正相关。任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）、3 级及以上的 TRAEs、因 TRAEs 导

致停药和因 TRAEs 导致死亡的发生率分别为 98.4、60.9 、9.4 和 1.6。整体疗效

与安全性与依沃西联合方案接近或相当。

一线三阴乳腺癌：突破性进展给患者带来新曙光

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生

长因子受体-2（HER2）均为阴性的乳腺癌亚型，恶性程度较高，5 年生存率较低。这

类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的 10~20.8，具有独特的生物学行为和临床病理特

征，相较于其他类型的乳腺癌预后往往更为不佳。在 TNBC 的 4 个“复旦分型”亚型

中，免疫调节型（IM）癌细胞周围有大量淋巴细胞，对免疫治疗相对敏感。

2024 年 ESMO 会议上，PM8002 和依沃西单抗分别披露了其与白蛋白结合型紫杉

醇（nab-paclitaxel）的联合疗法在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（la/mTNBC）患

者中的治疗效果。

图表15：PD-(L)1/EGFR 双抗产品三阴乳腺癌临床数据统计

适应症

三阴乳腺癌 一线

靶点PDL1/VEGFPD1/VEGF

产品BNT327/PM8002+化疗Ivonescimab+化疗

药企BioNTech/普米斯生物康方生物/Summit

临床试验

NCT05918133NCT05227664

试验阶段

Ib/II 期II 期

入组患者

一线 la/mTNBC

一线 la/mTNBC，80% PD-L1 CPS <10, 60% 接受过紫杉醇

辅助/新辅助治疗

患者基线

全部全部

PD-L1 CPS <1 PD-L1 CPS 1-PD-L1 CPS <1

10<10≧10

PD-L1 CPS ≧

10

PD-L1 CPS

PD-L1 CPS

给药组

PM8002 + nab-paclitaxel

依沃西 + Chemo

患者人数

421316930（29）16246

mFU (m)

16.37.2

ORR (%)

78.676.968.8100.072.486.769.683.3

cORR (%)

73.876.956.3100.0

DCR (%)

95.2100.093.8100.0

100.0100.0100.0100.0

DOR (m)

11.77.49 (3.91-NE) NR (3.58-NE) 7.49 (3.91-NE)

7.49 (3.45-

NE)

PFS (m)

13.5 (9.4-NE)NR (5.7-NE)14.0 (7.2-NE) 10.8 (5.5-13.5) 9.30 (6.24-NE) NR (5.36-NE) 9.30 (5.55-NE)

9.30 (5.26-

NE)

安全性

TRAE, n (%)

42 (100)30 (100)

Gr 3+ TRAE, n

(%)

23 (54.8)16 (53.3)

TR-SAE, n (%)

9 (30.0)

TRAEs leading to

Discontinuation,

n (%)

2 (4.8)0 (0.0)

TRAEs leading to

death, n (%)

0 (0.0)

资料来源：ESMO 2024, BioNTech 官网，

PM8002 的Ⅰb/Ⅱ期研究共纳入 42 例患者，ORR 达到了 78.6，包括 1 例完全缓

解（CR）和 32 例部分缓解（PR）；DCR 为 95.2；中位无进展生存期（mPFS）达到 13.3

个月，中位至缓解时间（mTTR）为 1.9 个月，目前仍有 11 例患者接受持续治疗中。

在PD-L1 联合阳性评分（CPS）<1 组、1-10 组和≥10 组，ORR/DCR 分别达到76.9 /100.0 、

68.8/93.8和 100.0/100.0。在 BLIS、IM、LAR 和 MES4“复旦分型”亚型中，ORR/DCR

分别达到 66.7/100.0 、100.0 /100.0 、76.9 /92.3 和 100.0/100.0 。

结果显示无论复旦分型或 CPS 水平如何，患者均能从 PM8002 的治疗中明显获

益。

依沃西与 PM8002 在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（la/mTNBC）患者人群中的

疗效整体一致，在 29 例可评估的患者中 ORR 达到了 72.4， DCR 为 100.0。两药均

展示了安全可控的毒副作用。相比 PM8002+化疗，依沃西+化疗联合方案在安全性方

面略胜一筹，3 级及以上的 TRAEs 和因 TRAEs 导致停药的发生率分别为 54.8 vs

53.3 和 4.8 vs 0。

无论是 PM8002 还是依沃西单抗，在联合白蛋白结合型紫杉醇治疗三阴性乳腺癌上

均展现了潜力，给 TNBC 患者的治疗带来了新的曙光。目前普米斯生物已在中国开展

PM8002 联合化疗一线治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）的 III 期临床， 以

进一步验证其疗效与安全性。依沃西则启动了 II 期一线治疗临床试验，并在探索与

CD47 抗体 AK117 联用的可行性。

除了上述实体瘤适应症，以依沃西和 PM8002 为代表的 PD-(L)1/VEGF 双靶药物

在小细胞肺癌、卵巢癌等多项临床研究中同样展现了优异的疗效和安全性，已具备替代 K

药作为肿瘤免疫治疗（IO）基石产品的潜质。未来通过探索与 ADC 或其它新型抗癌药

物的联用，PD-(L)1/VEGF 药物有望拓展更广阔的临床价值和市场前景，开启肿瘤免

疫治疗的 2.0 时代。

2.1.4 PD-(L)1/VEGF 掀起新一轮投资热潮

图表16：国产 PD-(L)1/VEGF 药物授权出海记录

补充许可协议中，康方生物将获得 7000 万美元（约 5 亿人民康

方生物2024-06Summit Therapeutics 依沃西单抗 (PD1/VEGF，批准 币）的首付款和里程碑款，以及依沃西在新增许可市场的销售提

上市)成（提成比例与 2022 年 12 月 5 日双方签订的合作协议的比例

一致）。

程碑付款以及分级销售提成

临床)

PM8002 (PDL1/VEGF，II/III 期 5500 万美元的首付款，以及超 10 亿美元的开发、注册和商业里

BioNTech2023-11

普米斯生

物

康方生物2022-12Summit Therapeutics

资料来源：医药魔方，

依沃西单抗 (PD1/VEGF，III

期)

5 亿美元的首付款。包括开发、注册及商业化里程碑款项付款，

交易总金额高达 50 亿美元，以及销售净额的低双位数比例的提

成作为依沃西的特许权使用费

PD-(L)1/VEGF 药物在治疗恶性实体瘤方面所展现出的市场前景，点燃了相关赛

道的合作交易热情。

2022 年 12 月康方生物与 Summit Therapeutics 达成协议，以 5 亿美元首付

款、包括开发，注册和商业化里程碑款项在内的 50 亿美元交易总金额，将依沃西单

抗的海外开发和商业化权利授予后者，掀起了 PD-(L)1/VEGF 药物重磅 BD 交易的序

幕。2023 年11 月，BioNTech 以超10 亿美元引进了普米斯的PD-L1/VEGF 双抗PM8002。

2024 年 8 月，宜明昂科将旗下 PD-L1/VEGFR 抗体融合蛋白 IMM2510 大中华区以外的

开发和商业化权利以 5000 万美元首付和 20 亿美元里程碑付款授予 Instil Bio。

随着 2024 年 ASCO 和 ESMO 会议上多项重磅临床数据的披露，近期更是在中国和

海外掀起了一轮 PD-(L)1/VEGF 药企投融资热潮。

2024 年 10 月 18 日，礼新医药完成了由中国生物制药领投的 3 亿元 C1 轮融资，

用于重点推进其 PD-1/VEGF 双抗管线 LM-299 的研发，包括刚在国内启动的针对晚期实

体瘤的临床 I 期试验，以及预计将于 2024 年下半年提交的美国 IND 申请。OncoC4 在

9 月 27 号与广州昂科免疫合并后获得其 PD-1/VEGF 双抗管线 AI-081，并于 10 月10 号

公示了用于治疗晚期实体瘤的美国临床 I/II 期试验 BiPAVE-001 研究，计划入组 204

名患者，预计将于 12 月 31 日开始。

10 月 29 日，以 PD-1/VEGF 双抗 CR-001 为核心资产的初创公司 Crescent

转让方交易时间受让方项目（靶点）金额

宜明昂科2024-08Instil Bio

获得高达 5,000 万美元的首付款及潜在近期付款，并将在达成若

IMM2510（PDL1/VEGF，II 期 干开发、监管及商业里程碑时，有望收取总计超过 20 亿美元的

临床）里程碑付款，以及基于全球（不包括大中华地区）销售净额的个

位数至低两位数百分比的销售提成。

Biopharma 在反向收购 GlycoMimetics 后成立。合并后的 Crescent Biopharma 已筹

集 2 亿美元融资，用于推进包括 CR-001 在内的针对实体瘤的新型疗法，预计这笔

资金将足够支撑公司运营到 2027 年。

2.2 PD-1/IL-2 成二代免疫疗法“流量担当”

IL-2 和 IL-15 同属于γ受体细胞因子家族，在调节先天性和适应性免疫应答中

扮演多效性作用。以 IL-2 为例，它可通过刺激活化的 T 细胞增殖、产生细胞毒性效应

T 细胞、激活和维持 NK 细胞等方式促进机体免疫激活和抗肿瘤反应。另一方面， IL-

2 也可与调节性T 细胞（Treg）或肺内皮细胞相互作用，前者可促进 Treg 的发育、分化

和维持，发挥免疫抑制的功能维持机体免疫平衡；后者则可能导致血管渗漏综合征

(vascular leakage syndrome，VLS)，诱发肺水肿等非特异性毒副作用。

除此之外，IL2 也会通过介导活化 CD8+ T 细胞的耗竭（AICD）来实现免疫抑制

调节功能。

图表17：IL2、IL15 等受体γ链（γc）家族细胞因子的信号通路传导机制

资料来源：Cancers (Basel). 2020，

因此，尽管高剂量的天然 IL-2 阿地白介素在 1992 年和 1998 年获 FDA 批准分别

用于治疗转移性肾细胞癌(RCC)和转移性黑色素瘤，但受限于半衰期短、非特异性毒

性高、刺激活化 Treg 会削弱抗肿瘤疗效等缺陷，IL-2 在肿瘤治疗临床上的进一步应

用面对多重障碍。如何在提升治疗效果的同时规避不良反应成为 IL-2 药物开发亟待

解决的问题。

CD25

表达丰度

190.034.517.9

图表18：IL-2R 不同受体与 IL-2 的亲和力及对应表达细胞(左)；IL-2Rα（CD25）在不同类型 T 细胞上的表达水平（右）

T 细胞类

型

CD4+ FoxP3+CD8+

（Treg）（Teff）

CD4+FoxP3-

CD25

表达比例

54.8%7.5%1.9%

资料来源： Nat Rev Drug Discov. 2023，Immunity 2017，

基于不同受体亚基与 IL-2 的亲和力差异，低剂量 IL-2 优先刺激表达高亲和力

三聚体受体(IL-2Rαβγ)的 Treg 维持内稳态，过量的 IL-2 才通过中间亲和受体(IL-

2Rβγ)与效应性 T 细胞(Teff)和自然杀伤(NK)细胞结合，促进免疫激活。因此常见的

IL-2 药物改造策略是开发偏向性 IL-2，改变 IL-2 和不同受体亚基的亲和力以增强

Teff 和 NK 细胞的活化和增殖，同时避免或减少肿瘤组织中不必要的 Treg 活化。

图表19：罗氏 Simlukafusp alfa (FAP-IL2v, RG7461)设计(左)；Nektar 的 PEG 修饰 bempegaldesleukin（NKTR-214）设计（右）

资料来源：MABS 2021，NEKTAR 官网，

βγ偏向 IL-2 引领早期的偏向性 IL-2 抗肿瘤药开发热潮。通过对 IL-2 蛋白的一

系列工程化改造，包括基因突变改变其与 IL-2Rα（CD25）结合位面上特定氨基酸、

PEG 修饰或 IL-2Rα蛋白/IL-2Rα抗体融合削弱了 IL-2 对 IL-2Rα的亲和力。代表性的β

γ偏向 IL-2 产品有罗氏（Roche）开发的 IL-2 突变体 Simlukafusp alfa（FAP-IL2v,

RG7461）和 Nektar Therapeutics 开发的 PEG 修饰的bempegaldesleukin（NKTR-214）

等，但这些开发策略未能提升 βγ偏向 IL-2 的有效性和安全性，最终均以临床试验失败

告终。

早期的α偏向 IL-2 开发的适应症主要以自身免疫疾病为主，例如安进的 IL2 融

合蛋白 Efavaleukin alfa (AMG 592)，通过将α偏向 IL-2 突变体与 Fc 端融合，在选择

性结合 IL-2Rα的同时延长分子半衰期。IL-2Rα 偏向有助于促进 Treg 的增殖，从而

实现免疫平衡。但α偏向 IL-2 激活 Treg 的效果并未在临床研究中转化为免疫调节

作用，安进因 AMG 592 无效先后终止了其在系统性红斑狼疮（ systemic lupus

erythematosus, SLE）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）上的临床研究。

新的 IL-2 抗肿瘤药开发策略转向 PD1/IL-2 融合蛋白。罗氏制药、信达生物和

Xilio 等药企的研发团队对IL-2 药物的进一步深入研究阐明并支持了新的开发策略，

即将 IL-2 与高亲和力的 PD-1 抗体融合产生 PD-1/IL-2 融合蛋白。

图表20：罗氏的 PD-1/IL-2v 抗体融合蛋白 eciskafusp alfa：PD1 靶向将 IL-2v 活性增强了 40 倍

资料来源：公司官网，

罗氏的 PD-1/IL-2v 抗体融合蛋白 eciskafusp alfa ( RG-6279) 在保留了

Simlukafusp alfa（FAP-IL-2v）F42A、Y45A 和 L72G 突变的基础上融合了 PD1 蛋白。

这款 βγ偏向的 PD-1/IL-2v 融合蛋白通过与 PD-1 受体结合后在同一 T 细胞上的顺式

递送 IL-2R 激动剂来增强 PD-1+T 细胞的效力。

相比于 PD-1 与 IL-2v 联用时的反式递呈机制，eciskafusp alfa (RG-6279)拥

有以下优势：

1)顺式递呈提升 IL-2 的活性 40 倍：PD-1 顺式递呈后结合同一个 T 细胞上的 IL-

2Rβγ激活 IL-2 信号，精准模式提升 IL-2 活性。同类机制的其他产品如 Anwita

Biosciences 的 ANV600，也报道了在靶向 PD-1 后约 88 倍的活性提升。

2)PD-1 提升对 Teff 选择性：CD8+ Teff 细胞上 PD-1 受体数量高于 Treg 细胞，因

此 PD1-IL2v 可优先与 Teff 细胞结合，避免了过度激活 Treg 细胞。

3)PD1-IL2v 促进干细胞样 CD8+T 细胞增殖和效应器分化。而 PD-(L)1 单抗或与偏

向性 IL-2 联用只能诱导耗竭的 T 细胞积累。

图表21：Xilio 的 PD1/IL-2 融合蛋白前药 XTX-501：PD1 靶向将 IL-2 活性增强了 40 倍

资料来源：Xilio 官网，AACR 2024,

Xilio 则将 IL-2 的活性区域用抗体掩盖，开发了非偏向性的 PD1/IL-2 融合蛋白

前药 XTX-501。XTX-501 在外周血中被有效屏蔽，只有在肿瘤微环境中的基质金属蛋白

酶（Matrix metalloproteinases，简称 MMP）作用下，连接子受到特异性切割后暴

露 PD1/IL-2 活性部分，并与受体结合发挥作用。与罗氏开发的 PD1/IL-2v 融合蛋白

eciskafusp alfa 类似，PD1 靶向性能够将非偏向性的 IL-2 活性也增强了 40 倍，并

在小鼠模型中展现了相较 IL-2 + PD1 联用更优的抗肿瘤活性。

与罗氏继续沿袭前一代的 IL-2Rβγ偏向理念设计 PD1/IL-2 融合蛋白不同，信

达生物另辟蹊径地选择了α偏向的设计路线。尽管βγ偏向 IL-2v（IL-2nα）在小鼠

模型中展现了比 IL-2wt 更高的血浆暴露量，并在肿瘤组织中诱导了更高的 CD8+ T

细胞与 Treg 细胞之间的比例，但这一切并未转化为更佳的抗肿瘤效果或安全性。反而

是野生型 IL-2wt 持续地展现出更强的抗肿瘤效果、较少的体重减轻及死亡。

图表22：TILs 中包含的肿瘤特异性效应 T 细胞（TST 细胞）和非相关效应 T 细胞（旁观细胞）

资料来源：Nature Cancer，

信达生物认为这是因为CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）同时包含了肿瘤特异性

效应 T 细胞（TST 细胞）和非相关效应 T 细胞（旁观细胞）。IL-2wt 更好地扩展了 TST

细胞内的 CD39+ CD8+ T 细胞或 p15E-tetramer+ CD8+ T 细胞，而 IL-2nα则主要扩

展 CD39- PD-1- 非相关效应 T 细胞。IL-2nα被 TME 中占据多数的 CD25-旁观细胞拦

截导致 TST 扩增很少，抗肿瘤效果较弱，因此应保留药物分子对 IL-2Rα（CD25）结

合能力。

图表23：（左）IL-2wt 和 IL-2nα扩展的 T 细胞亚群；（右）活化/衰竭的 CD8+ T 细胞上 IL-2Rα（CD25）与 PD1 共同高表达

资料来源：Nature Cancer，

研究进一步发现尽管 IL-2wt 和 IL-2nα都降低了 Treg 细胞亚群的比例，具备

IL-2Rα（CD25）结合能力的 IL-2wt 促使 CD8+ T 细胞沿着激活轴不同程度地向更活

化/衰竭状态分化，而 IL-2nα则维持较不活化和幼稚的 T 细胞状态。IL-2Rα（CD25）

在活化/衰竭的 CD8+ T 细胞上表达较高，且存在与 PD-1 受体的共同高表达。

图表24：（左）IL-2wt 和 IL-2nα扩展的 T 细胞亚群；（右）活化/衰竭的 CD8+ T 细胞上 IL-2Rα（CD25）与 PD1 共同高表达

资料来源：Nature Cancer，

为了提升药物对活化/衰竭的 CD8+ T 细胞的选择性激活，信达生物设计了α偏

向性 IL-2/PD-1 融合蛋白 IBI363，通过 N88D 基因突变将其与 IL-2Rβ 结合所需的关

键位点氨基酸替换，降低了对 IL-2Rβγ 的亲和力 10-20 倍，只激活 Treg 和 PD-

1+CD25+的 CD8+ TST 细胞，不会激活静息状态 CD8+T 细胞和其他 CD25− 淋巴细胞。

尽管单细胞转录组数据分析显示共表达 PD-1 和 CD25 的 CD8+ T 细胞在一系列人

类肿瘤 CD8+ TILs 中仅占 0.2-5.2，但其在 CD8+ TILs 中的占比与抗肿瘤疗效存在

强相关性，指向 PD-1+CD25+CD8+ T 细胞可能是有效治疗肿瘤的关键 T 细胞亚群。同

样关键的是，CD25 上调后被重新激活的抗 PD-1 CD8+ TILs 能通过自分泌 IL-2 得到

增强，避免了其与 TME 中游离分布数量更庞大的 Treg 细胞竞争获取旁分泌 IL-2。

图表25：IL-2Rα-biased 在 TME 和外周血中对 TST 和 Treg 的选择性激活

资料来源：Nature Cancer，

临床前研究显示，IBI363 成功地在肿瘤中选择性扩张 PD-1+CD25+CD8+ T 细胞来

提高肿瘤内 CD8+ Teff 细胞与 Treg 细胞比率，从而增强抗肿瘤免疫效应。安全性方

面，外周血中 Treg 细胞水平基数低，受 IBI363 刺激后扩增明显，减轻了在外周的毒

副作用。外周血中的静息状态 CD8+T 细胞不表达或低表达 CD25，因而不受 IBI363 激

活。

这一系列发现为新一代 IL-2/PD-1 药物的开发带来了曙光。当前对 IL-2α偏向、

IL-2βγ偏向或非偏向 IL-2 前药等技术路线的孰优孰劣尚无定论，仍需更多的临床试验

和更大样本的临床数据支持。目前全球进入临床阶段的 IL-2/PD-1 融合蛋白药物共有

9 款，包括 1 款临床 II 期、2 款临床 I/II 期和 6 款临床 I 期产品。

图表26：在研 PD1/IL2 双靶产品（临床阶段）

药品研发药企作用机制适应症临床阶段

IBI363

信达生物II 期

PD1/IL-2 α-biased

黑色素瘤;非小细胞肺癌;淋巴瘤;

癌症;腺泡状软组织肉瘤;胃食管

交界处癌;胃癌;肿瘤

REGN10597Regeneron

PD-1-IL2Rα-IL2 非偏向型黑色素瘤;肾透明细胞癌;实体瘤I/II 期

ANV600Anaveon

PD1/IL-2 βγ-biased

黑色素瘤;非小细胞肺癌;头颈鳞

癌

I/II 期

eciskafusp

alfa

罗氏实体瘤

PD1/IL-2 βγ-biased

I 期

KY-0118

科奕药业癌;黑色素瘤;尿路上皮癌;胰腺I 期

PD1/IL-2 βγ-biased

结直肠癌;肾细胞癌;非小细胞肺

癌;实体瘤

AWT020

Anwita

Biosciences

PD1/IL-2 βγ-biased

癌症，实体瘤

I 期

PTX-912

博致生物实体瘤I 期

PD1/IL-2 βγ-biased

TEV-56278

Teva

Pharmaceutical

PD1/IL-2，未披露实体瘤;癌症I 期

SHR-5495

恒瑞医药PD1/IL-2，未披露实体瘤;癌症I 期

资料来源：公司年报，医药魔方，

包括 Anaveon 的 ANV600、科奕药业的 KY-0118 和 Anwita 的 AWT020 在内的

PD1/IL-2 在研管线大多沿袭了罗氏的 βγ-biased 开发理念，而罗氏也在 eciskafusp

alfa 的基础上持续进行优化升级，开发了进一步降低对 Treg 细胞激活能力的 PD1-

IL2vQ126T，以及基于前药机制的掩盖型 PD-1-IL-2v 抗体融合蛋白，希冀在 βγ-偏向

PD1/IL-2 药物开发上获得突破契机。

信达生物的 PD1/IL-2 α-biased 抗体融合蛋白 IBI363 是全球首个进入 II 期临

床，同时也是唯一一个进入临床阶段的 IL-2Rα 偏向 PD1/IL-2 药物。国内 I 期研究

中已入组 400+患者并公布初步数据，在免疫耐药/难治的 NSCLC、结直肠癌（CRC）、

黑色素瘤中疗效及安全性良好，已于 2024 年 4 月在美国启动 II 期篮式研究

（NCT06281678）。

IBI363 单药治疗 IO 耐药后线 NSCLC 数据一骑绝尘

图表27：信达生物 IBI363 与其他 PD-(L)1 升级版产品在 IO 耐药后线 NSCLC 的临床数据比较

靶点

PD1/IL2PDL1/VEGFPD1/VEGFPD1/CTLA-4PD1/LAG3PD1/TIGITPD1/TIM3

PDL1-

TGFBR2

产品

IBI363BNT327/PM8002 Ivonescimab+cadonilimabtebotelimabRilvegostomigsabestomig/AZD7789

化疗1701

SHR-

药企信达生物康方生物恒瑞医药

BioNTech/普米斯MacroGenics/

生物

Akeso/SummitCompugen/AZAZ

再鼎医药

临床试验

NCT05460767 NCT05918445NCT04172454 CP-MGD013- ARTEMIDE-01NCT04931654

AK112-201

cohort 301

SHR-

1701-II-

207

试验阶段I 期Ib/II 期II 期Ib/II 期

I/IIaII/III/IIa

入组 NSCLC

患者

SQ NSCLCNSQ NSCLCNSCLCNSCLCNSCLCsqNSCLC

PD-L1 TPS≥1 NSCLC，

22% SQ

IIIB-IV NSCLC，PD-

L1 TPS<1:1-

49:≥50=36:33:28

患者基线(L)1 治疗后耐

95.5%经 PD-cohort C: 双

药

IO & PBC 治疗失铂化疗接受过至少 1 线PD1

败+PD(L)1 耐药

接受过系统性≤2 线含铂

后患者

铂化疗耐药，

PD1 继发耐药

Post-CPI22.9%/34.9%/24.1%/18.1%

化疗和

ICI 治疗

失败

原发性/继发性 CPI 耐药，

接受过 1/2/3/>3 线治疗

治疗，80%获得耐药

给药组

IBI363 3Ivones+ cadonilimab 6

mg/kgdecetaxelmg/kg Q2W

BNT327/PM80022–2000 mg IV Q3W

Part A (n=51):70–1500 mg

IV Q3W; Part B (n=32):750

mg IV Q3W

患者人数39 (19 可评估）

1882016151083

mFU (m)≥12w8.412.4w

ORR (%)50.012.5400.010.04.8 (1.3, 11.9)10.5

cORR (%)44.40.0

SD (%)38.950.053.360.039.836.8

DCR (%)88.950Not calculable (2.1, 10.3)

DOR (m)2.1 (2.0-4.1)

PFS (m)NR6.77.5

6.2 (1.3-

9.9)

PFS (HR)

OS (m)

13.16 (6.18-

NE)

安全性

n=57n=161n=269

TRAE n (%)52 (85.2)158 (98.1)184(68.4)63 (94)45 (54.2)16 （41）

Gr 3+ TRAE n

(%)

10（17.5）11（18.0)0 （0.0)

87 (54.0)60 (22.3)20 (29.4)7 (8.4)

Serious TRAEs3 (5.3)6 (9.8)46 (28.6)3 (3.6)

0 （0.0)

TRAEs leading

to

Discontinuation

n (%)

5（8.2）9 (5.6)40 (14.9)

TRAEs leading

to death

0 (0.0)0(0.0)

资料来源：公司年报，医药魔方，

PD-(L)1 与免疫检查点或其他机制靶点组合的双特异性抗体或融合蛋白药物，是

克服免疫检查点抑制剂耐药的潜在有效策略，有望扩大可以从免疫检查点阻断中受益的

患者范围。

全球进度领先的 PD-(L)1 双靶点药物都有开启针对 IO 经治 NSCLC 患者的临床试

验。目前 IBI363 展现了极佳的疗效，尤其是在 IO 经治的晚期肺鳞癌患者上。相比于

1/1.5 mg/kg Q2W 或 Q3W 剂量组（n=27），3 mg/kg Q3W（n=29）展现了最佳的 ORR 和

DCR。考虑到 3mg/kg 整体随访时间尚短，在 3mg/kg 剂量组至少随访 12 周以上或已

结束研究的患者中（n=18），ORR 为 50.0，DCR 为 88.9。IBI363 在 PD-L1 低表达

群中同样展现了潜在优势，1/1.5/3 mg/kg 剂量组在 PD-L1 TPS<1（n=22）和 TPS≥

1 (n=22) 的受试者中 ORR 分别为 36.4和 31.8。

其余在研的 PD-(L)1 双靶点药物在 IO 耐药二线 NSCLC 患者中的单药治疗数据为

ORR 5-15 ，中位 PFS 6-7 月。只有依沃西单抗与化疗联用时获得了 40的 ORR 与

7.5 月的 mPFS，但双药联用的毒副作用更强，尤其体现在 3 级以上TRAE 发生率（54）

和严重的 TRAEs 发生率（28.6）上。

IBI363 治疗 IO 耐药后线黑色素瘤展现潜力

图表28：IBI363 在黑色素瘤患者中的 I 期临床数据

适应症黑色素瘤

靶点PD1/IL 抗体融合蛋白

产品

IBI363

药企信达生物

临床试验

NCT05460767

临床阶段I 期

入组患者黑色素瘤

患者基线ICI naïve 亚组

接受过≥2 线治疗: 59.7%; ICI

耐药: 89.6%

给药组

1 mg/kg Q2W

患者人数

378

mFU (w)

ORR (%)29.775

DCR (%)73100

资料来源：医药魔方，

IBI363 单药在既往接受过免疫治疗的黑色素瘤受试者中同样显示出鼓舞人心的

疗效和良好的安全性。2024 年 6 月的 ESMO 全体会议上，在 37 例既往接受过免疫治

疗的黑色素瘤患者接受了 1mg/kg IBI363 治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，

11 例患者获得了客观缓解，包括 1 例 CR 和 10 例 PR，ORR 和 DCR 分别为 29.7和

73.0，尤其是黏膜和肢端型黑色素瘤也观察到了同等的疗效信号。

考虑到全球尚无针对免疫治疗失败黑色素瘤的药物获批，传统的化疗±抗血管

治疗免疫治疗失败黑色素瘤的 ORR 仅 3.8-6.8，中位 PFS 不足 3 个月，获益非常有

限。IBI363 针对既往免疫治疗失败的黑色素瘤患者展现了非常好的潜力，有望填补这

一领域的临床空白。IBI363 于 2024 年 9 月获得了美国食品和药物监督管理局（FDA） 授

予的快速通道资格（fast track designation, FTD），用于治疗既往接受过至少一线

含 PD-1/L1 检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤患者。

信达生物已于 2024 年 6 月在国内启动了 IBI363 联用化疗用于二线治疗 IO 耐药后

NSCLC、胆道癌、食管鳞癌、胃癌、宫颈癌，以及一线治疗结直肠癌和三阴乳腺癌的 Ib

期临床（NCT06468098），有望进一步拓展实体瘤适应症范围和提升治疗效果。

2.3 PD-1/IL-15 成后起之秀

与 IL-2 不同，IL-15 对自然杀伤细胞和记忆 CD8 T 细胞的功能和稳态至关重要。

IL-15 分泌量极少，IL-15 通过反式呈递的方式与其高亲和力受体 IL-15Rα结合，并

将信号传递给表达 IL-2Rβγ 的靶细胞，从而刺激 NK、NKT 和 CD8 T 细胞的增殖和活

化并导致其细胞毒性增加产生 IFN-γ 和 IFN-α；此外，IL-15 还可以通过增加抗凋亡

蛋白的表达和减少促凋亡蛋白的产生达到抑制免疫细胞凋亡的目的。

图表29：IL-15 的结构及作用机制

资料来源：Cytokine and Growth Factor Reviews《Immunobiology of the IL-15/IL-15Rα complex as an

antitumor and antiviral agent》Yin Guo，

天然 IL-15 因“cytokine sink”效应被免疫细胞大量消耗和清除，在人体内的

半衰期很短，单体活性也较低，为解决这一问题通常需要对 IL-15 进行结构改造。

1）重组 IL-15：单体人重组 IL-15 治疗有助于清除患者的肿瘤病变，但是这种

形式的分子因其快速的血清清除率和较低的靶细胞受体亲和力具备一定局限性。通常

情况下，重组 IL-15 需要持续输注从而达到足够的血液循环浓度后才能启动宿主对

肿瘤抗原的免疫反应，但这类给药方式会引起较大的毒性。

2）IL-15 超激动剂：RL1 由 IL-15 与 IL-15Rα 的高亲和力 Sushi 结构域通过接

头构成；IL-15 超激动剂还可以通过高亲和力非共价缔合在溶液中构成 IL-15/IL-

15Rα-IgG1-Fc 嵌合体；ImmunityBio 近期获批的N-803 则是属于IL-15N72D/IL-15Rα-

IgG1-Fc 嵌合体，由高产量重组哺乳动物细胞系构建，该细胞系共表达人 IL-15 突变体

（IL-15N72D）、人 IL-15Rα Sushi 结构域和 IgG1 的 Fc 结构域融合蛋白。

图表30：IL-15 超激动剂结构

资料来源：Cytokine and Growth Factor Reviews《Immunobiology of the IL-15/IL-15Rα complex as an

antitumor and antiviral agent》Yin Guo，

IL15 产品已有抗肿瘤产品获批成药。2024 年 4 月，ImmunityBio 旗下的

IL15/IL15Rα-Fc 融合蛋白 Anktiva（N-803）获 FDA 批准上市，用于治疗伴有原位

癌(CIS)、伴或不伴乳头状瘤的 BCG 无反应性非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 患者。

Anktiva 的成功获批引领了一波 IL15 相关产品的研发热潮。尽管如此，Anktiva

仍未解决 IL-15 的“cytokine sink”效应问题，系统性给药易导致毒副作用，因此

只被批准了膀胱内灌注的给药方式。

图表31：奥赛康 IL15 系列产品结构

资料来源：Askgene 官网，

除去重组 IL-15、IL-15 超激动剂以外，IL-15 前药这类分子同样值得关注。以

奥赛康为例，其布局的 IL-15 前药包括 IL‑15 细胞因子部分(A)，掩蔽部分(M)，载体

部分(C)和 Sushi 域(S)，其中，掩蔽部分融合到载体部分，Sushi 域也融合到载体部

分，IL‑15 细胞因子部分和 Sushi 域融合在一起，且掩蔽部分可通过结合到 IL‑15 细

胞因子部分以抑制 IL‑15 细胞因子部分的生物学活性。

肿瘤选择性免疫刺激YY

图表32：奥赛康 ASKG315 和 ASKG915 的药物改善情况

公司

ASKG315ASKG915

体外效力（PBMC）超参考分子 10x 活力

/

避免细胞因子沉降YY

PK-T1/210d5d

/超参考分子 20x

最高剂量下的暴露量

（AUC）

最高耐受剂量下的 NK

细胞扩增

最高耐受剂量下 NK 细

胞扩增的持续时间

~超溶媒对照组 12x/

~3 周/

治疗窗口期较参考分子显著扩大治疗窗口

资料来源：Askgene 官网，

IL-15 前药具备更高的有效性和半衰期。前药的载体为可靶向到肿瘤抗原的抗

体，通过切割连接细胞因子掩蔽部分和载体部分或细胞因子部分的连接物，可将前药递

送到患者的肿瘤位点实现局部代谢(例如，肿瘤微环境的内部或周围)，让促发炎的细胞

因子部分和靶细胞相应受体发生作用并在局部刺激靶向免疫细胞，使其生物活性在病灶

位点能够显著提高，同时其半衰期也能够得到较大改善。

考虑到抗体-细胞因子融合蛋白能够利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶向

性，并发挥抗体和细胞因子的协同作用，以 PD1/IL15 为代表的抗体-细胞因子融合蛋白

近年来也吸引了越来越多的关注。

图表33：在研 PD1/IL15 双靶产品（临床阶段）

药品研发药企作用机制适应症临床阶段

IAP0971

盛禾生物PD1/IL-15 抗体融合蛋白I/II 期

癌症;非肌层浸润性膀胱癌;非小

细胞肺癌;实体瘤;肝癌;头颈部鳞

状细胞癌;肺癌;乙型肝炎

SAR445877Kadmon/Sanofi

PD1/IL-15 抗体融合蛋白I/II 期

实体瘤;胃食管交界处癌;非小细

胞肺癌;肝细胞癌;胃癌

HY07121

汇宇制药实体瘤

PD1/IL-15/TIGIT/IL-15R

体融合蛋白

α 抗

I/II 期

ASKG915

奥赛康IL-15/PD1 抗体融合蛋白实体瘤;癌症I 期

SOT201Sotio

PD1/IL-15 抗体融合蛋白癌症;实体瘤I 期

资料来源：医药魔方，

目前全球进入临床阶段的 IL-15/PD-1 融合蛋白药物共有 5 款，包括 3 款临床

I/II 期和2 款临床I 期产品。IL-15/PD-1 双靶药物中，盛禾生物的IAP0971 和Kadmon/

赛诺菲的 SAR445877 在全球进度位居前列。汇宇药业则别出心裁地设计了全球

“First-in-Class”的 PD1/IL-15/TIGIT/IL-15Rα抗体融合蛋白 HY07121，目前也处

于临床 I/II 期。奥赛康的 ASKG915 预计将于 2025 年读出初期的临床安全性数据。

3. 投资建议：关注布局 PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2、

PD1-IL15 靶向药物的药企

靶向 PD-(L)1/VEGF(R)、PD1/IL2 和 PD1/IL15 药物均具备大单品潜能和较高 BD

预期。PD1/PDL1 开启癌症治疗新时代，因其泛癌种属性推动了多个大单品的诞生，

其中默沙东旗下的 K 药作为最为瞩目的免疫检查点抑制剂药物，2023 年全球销售额高

达 250 亿美元，但该类药物仍然面临着低响应率、安全性和耐药性等问题，因此为突破单

一免疫疗法的局限性，二代免疫疗法愈发受到关注，其中靶向 PD-(L)1/VEGF(R) 和

PD1/IL2 药物研发热度居高不下。

建议关注布局靶向 PD-(L)1/VEGF(R)、PD1/IL2、PD1/IL15 相关药物的企业。全

球重磅临床数据迭出，对肿瘤免疫二代疗法关注度激增，我们看好 PD-(L)1/VEGF、

PD1/IL2 和 PD1/IL15 等靶向药物的未来前景。建议关注具备替代 K 药肿瘤免疫治疗

基石地位潜力的康方生物依沃西单抗，以及独辟蹊径采用α-bias 设计、引领免疫疗

法新风向标的信达生物 IBI363；基于海外映射逻辑，建议关注 PD1/IL15 靶向药物如

ASKG915、IAP0971 和 SHR-1501。

重点公司盈利预测与估值表

EPS(元)PE(X)

股票代码证券简称股价(元)CAGR-3( )PEG

2024E2025E2026E2024E2025E2026E

01801信达生物34.85-0.330.150.81NA248.446.8--

09926康方生物61.31-0.390.260.68NA231.190.4--

600276恒瑞医药48.600.871.011.1656.348.542.010.24.75

4. 风险提示

药物研发不及预期：新药研发周期长、投入高、研发过程不可控，可能面对临床开

发中止或试验失败等情况，导致研发不及预期。

行业竞争加剧：目前免疫疗法已有多款靶向药物处于研发阶段，若出现大量同质

化的研发项目，可能会导致行业竞争加剧。

药物销售不及预期：若产品上市后，渠道铺设、市场教育不及预期则可能会导致销

售不及预期。