xxxxx医药化工有限公司
工 作 标 准
验证总计划
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验证总计划（validation master plan），又称验证规划，是阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各个系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。
验证总计划是指导一个项目或某个新建工厂（车间）进行验证的纲领性文件。
1． 简介
xxxx医药化工有限公司隶属xxxxxx制药有限公司，于xxxx年在xxxxxx投资建设成，主要生产医药原料药及中间体，产品以出口为主。2003年，xxxx为配合xxxx公司整体通过GMP认证，建设了GMP车间并着手进行原料药GMP技术改造。2004年初改造工作基本完成，为了推进GMP车间投产的进程，我公司特成立验证小组，制订本验证总计划。
2． 目的
按我国药品生产质量管理规范（1998修订）制订本验证总计划，以规定各项目、系统的验证实施原则、要求及进度计划。
作为公司新建原料药精烘包车间及现有注册产品系统验证方案的制订及验证实施的主要依据之一。
3．验证范围
计划适用于公司原料药xxx、xxxx、xxxxxxx的工艺验证以及所涉及的厂房及辅助系统、设备的验证。
4．厂房设施及公用系统
4．1原料药生产线
替硝唑合成车间（合成车间1）：位于xxxx公司厂区5#楼东侧（见厂区总平图），xxxxxx及替硝唑粗品合成工序（氧化反应岗位、压滤岗位、中和析晶岗位、离心分离岗位、干燥岗位），主要生产设备为搪玻璃反
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应罐、离心机、袋式压滤机、精密过滤机、热风循环干燥箱等。
非洛地平合成车间（合成车间3）：位于xxx公司厂区6#楼（见厂区总平图），合成工序包括：非洛地平中间体苄叉合成工序（缩合反应岗位、溶剂回收岗位、离心分离岗位、干燥岗位）以及非洛地平粗品合成工序（环合反应岗位、、离心分离岗位、干燥岗位），主要生产设备为搪玻璃反应罐、离心机、真空干燥箱等。
xxx合成车间（合成车间3）：位于xxx公司厂区6#楼（见厂区总平图），合成工序包括：xxxx合成工序（粗品合成反应岗位、离心分离岗位、干燥岗位），主要生产设备搪玻璃反应罐、离心机、真空干燥箱等。
xxxx合成车间（合成车间3）：位于xx公司厂区6#楼（见厂区总平图），合成工序包括：xxx合成工序（粗品合成反应岗位、离心分离岗位、干燥岗位），主要生产设备搪玻璃反应罐、离心机、真空干燥箱等。
xxxx合成车间（合成车间3）：位于xxx公司厂区6#楼（见厂区总平图），合成工序包括：xxx粗品合成工序（粗品合成反应岗位、离心分离岗位、干燥岗位），主要生产设备搪玻璃反应罐、离心机、真空干燥箱等。
4．2原料药精烘包车间（洁净度30万级）
厂区布局：精烘包车间位于xxx公司厂区内，厂区北为北二路，南为较宽阔的xxx，东为xxx，西为越东路，厂区周围无污染源。
厂区内设有二条通道，物料运输由厂区北大门进出，人员由厂区西侧正大门进出，厂区内部道路规划合理、便捷，道路两侧种植草皮、树木，环境良好。
GMP车间设在新建成的xx楼内，车间总面积xx平方米，净化面积为xx平方米。
生产岗位包括精制脱色、精密过滤、结晶离心、干燥、混合、中间站、粉碎、过筛、内包装、外包装等。
主要生产设备：精制釜、精密过滤机、结晶釜、离心机、双锥回转真空干燥机、万能粉碎机、漩涡振荡筛等。
4．3质量检验场所
质量检验室位于公司综合办公楼三楼，设置有：色谱室、仪器室、理化室、标化室、
微生物检验室、试剂室、留样室等。总面积xx平方米。
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4．4仓储
仓库：设有成品仓库、固体原料仓库、液体原料仓库（危险品库）、包装材料库。
4．5其它公用工程：
空调站：KFAZ-0805屋顶式冷（暖）机组。
纯化水站：二级反渗透纯化水制备系统，产量为1吨/小时。
供电：接入工业区电网，装机容量xxKW，并自备xxKW柴油发电机一台。
供汽：接入工业区蒸汽管网。
环保：污水处理站一座，日处理能力xx吨，经处理合格后排入工业区污水管网。
冷却循环水：250吨/小时循环冷却水系统一座，并可扩建成500吨/小时。
冷冻水系统：23万大卡制冷能力、xx吨/小时流量、-15℃盐水温度的冷冻水制备系统一座。
洁净压缩空气：建有由无油空压机、精密过滤、干燥等组成的系统机组。
4．6原料药生产能力
xxx60吨/年；
xxxx1吨/年；
xxx5吨/年；
xxx100KG/年；
xxx500KG/年。
5.验证项目
本次验证包括的验证项目有：厂房及辅助系统（生产厂房、纯化水系统、净化空调
系统、氮气及压缩空气系统），清洗工艺、设备、生产工艺（包括检验方法）等。
6.验证机构及职责
验证总负责人由公司总经理担任，负责验证方案与报告的最终批准及总体调控。
指定生产副总为验证小组组长，负责验证工作的组织协调和实施。
组员由以下人员担任：
指定质量保证部经理作为QA代表，负责验证过程监督, 确保按批准的方案执行，明
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确质量保证的原则体现在验证工作过程，并确保在发放产品前完成所有的验证工作及验
证报告。
指定生产部经理作为在整个项目过程中作为生产部门（即使用部门）的代表，负责车间人员的培训及安排，按验证总计划的要求执行工艺、设备的验证，确保记载了所有验证结果并提供正确的报告。
指定质量控制部经理作为QC代表，负责所有计量仪器仪表的管理、校验及所有样品检验的安排及复核。
指定工程部经理作为工程部代表，负责工程服务系统安装，调试确认过程。
7.验证原则及要求
7.1须制订验证总计划并按计划实施验证。
7.2有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。
7.3必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证的结果。
7.4验证方案应当包括验证的目标、方法合格标准。验证方案应经质量管理部门审核，验证总负责人批准后方可实施。
7.5系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案（IQ）进行确认。
7.6必须根据批准的运行确认方案（OQ）对系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认。
7.7必须根据批准的性能确认方案（PQ）对系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表进行
确认。性能确认应当在常规生产的环境条件（或等同于生产条件）下进行。
7.8除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于3个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、工艺、
公用工程及仪器仪表均须有适当的验证文件。
7.9定期进行预防性维修及校正/校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确应及时更新。
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日期
7.10应规定验证文件的保存部门及期限，验证文件还应符合安全可靠及具有可追溯的要
求。
7.11系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表等均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。
7.12系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表等均应列入清洁验证方案进行验证。
7.13已验证系统需作必要的变更时，均需由负责再验证的有关人员严格审核。与变更相关具有可追溯的变更审查及批准文件，均应归档。
7.14关键系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查/校正或试验，以确保其已验证过的状态。
8.验证方法及合格标准
分类
验证对象
验证方法
合格标准
厂房及
辅助系统
30万级洁净厂房
洁净室（区）的验证，应包括建筑、装饰、空调净化系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。
布局及气流方向合理、温湿度、照度、洁净度达到《规范》标准。
空调净化系统
安装确认：空调器、风管的安装检查；风管、空调设备的清洗及检查、运行调试，高效过滤器检漏。
运行确认：空调设备的系统运行；高效过滤器及气流流向测定；室压、温度、湿度等空调调试及空气平衡。
性能确认：悬浮粒子测定、沉降菌测定。
高效过滤器检漏、压差、温湿度、换气次数、悬浮粒子及沉降菌的测试符合规定要求。
纯化水系统
安装确认：制水装置的安装以及电气、管道、仪表、供水、过滤器等的安装、连接检查；管道分配系统的安装，包括材质、连接、试压、清洗、钝化及消毒等；
仪器仪表校正及操作手册SOP。
运行确认：系统操作参数的检测；纯化水水质的预先测试分析。
性能确认（纯化水系统的监控）：纯化水的初期验证，取样监测，持续三周（每周期五天，共十五天），取样频率：纯化水箱、总送水口、送回水口每天取样，各使用点每周取样一次。纯化水的后期验证（日常监控），根据日常监控程序完成取样和测试。
供水能力达到设计要求，水质达到cp2000标准。
氮气及压缩空气系统
氮气系统采样外购高纯氮，分配管道安装精密过滤器。
压缩空气系统验证安装确认：无油空压机、冷干机、分配系统、公用工程、自动控制以及仪器仪表的检查。
运行确认：系统操作参数的检查。
性能确认：压力及稳定性确认，尘粒及微生数测定。
压力及稳定性符合要求；使用点压缩空气的尘粒数及微生物数应达到30万级洁净度要求。
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分类
验证对象
验证方法
合格标准
设
备
设备
预确认：审查技术指标的适用性及GMP要求；收集供商资料；优选供应商。
安装确认：检查及登记设备技术资料；安装地点及安装状况；设备规格标准是否符合设计要求；计量、仪表的校正状况；设备相应的公用工程和建筑设施的配套；部件及备件的配套及清点；制订设备相应SOP。
运行确认：按SOP草案对设备的单机或系统进行空载或负载试车；考察设备运行参数的波动性；对仪表在确认前各进行一次校验，以确定其可靠性；设备运行的稳定性；SOP草案的适用性。
性能确认：空白料、代用品试生产或产品实物试生产；进一步考察运行确认中参数的稳定性；产品质量检验；提供产品的与该设备有关的SOP资料。
设备各技术参数符合设计要求，试生产产品符合既定质量标准。
设备清洗工艺
对于专用设备，至少作连续三次的清洁验证；对于非专用设备，若清洗方法完全相同，则可选取最难清洗的产品作参照验证，并作至少连续三次的清洁验证。验证要点为清洗方法、清洗效果等。
目测无可见残留；化学残留限度符合既定标准。
工
艺
产品生产工艺验证
API的工艺验证应包括影响API质量的所有关键步聚及关键参数。验证的关键工艺步聚包括溶解、结晶、过滤、离心、干燥、粉碎过筛、混合等，关键工艺参数包括物料配比、反应温度、PH、压力、反应时间等。
控制的关键工艺参数和工艺规程要求一致；验证批的产量和收率应符合工艺操作规程要求且具有一致性和重现性；产品质量符合预定质量标准/内控标准。
检验方法
分析仪器的验证确认：
1）安装：确认安装、检查、文件检查及保存；2）仪器校正；3）适用性预试验；4）再确认；5）制订相关操作SOP。
检验方法适用性试验；
1）准确度试验：回收率测定；2）精密度测定：重现性，相对标准差常规时＜1.0%，采用HPLC时应＜2.0%；3专属性；4）检测限；5）定量限；6）线性；7）范围；8）耐用性。
符合检测要求
9.相关文件
9.1供应商提供的相应技术资料；
9.2拟订的工艺草案、质量标准、内控标准、SOP草案；
9.3相应记录表格；
9.4仪器仪表校正/检定合格证；
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审核
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批准
日期
日期
日期
日期
9.5更变控制程序、偏差处理程序、人员培训及考核规程等相关支持性文件。
10.验证进度计划
验证对象
验证进度计划
3月
4月上旬
4月中旬
4月下旬
5月上旬
5月中旬
5月下旬
6月
厂房设施及空调净化系统
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纯化水系统
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压缩空气系统
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设备
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清洗验证
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分析仪器
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检验方法
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生产工艺
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11.附录
平面布置图、工艺流程图以及其他各种图表等。
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