宫腔粘连治疗的研究进展
林立君;许良智;陈慧
【摘 要】宫腔粘连又称Asherman综合征,常表现为月经量减少,甚至闭经,伴或不伴周期性腹痛.宫腔粘连常引起不孕,即使妊娠发生胚胎停育、胎盘粘连、植入等风险也增加.其治疗方案为手术治疗联合术后辅助治疗.宫腔镜宫腔粘连分离术是宫腔粘连的标准手术方式,其是在宫腔镜直视下分离宫腔粘连,切除粘连形成的瘢痕,恢复宫腔解剖结构,术中需注意充分保护正常内膜组织.术后使用药物、宫内置入支撑组织、干细胞治疗等方法可达到改善月经情况、促进生育、预防再次粘连的目的.未来,冻干羊膜和干细胞治疗有望成为新研究方向.%Intrauterine adhesion, also known as Asherman syndrome, often shows a decrease in menstrual flow, even amenorrhea, with or without periodic abdominal pain. Intrauterine adhesion often causes infertility, and the risk of embryo suspension, placenta adhesion, placenta implantation increases even when pregnancy happens. The treatment plan is surgical treatment combined with postoperative adjuvant treatment. Hysteroscope transcervical resection of adhesion is the standard operation for intrauterine adhesion. It is to separate the intrauterine adhesions under hysteroscopy, resect the scars formed by adhesions, restore the anatomical structure of the uterine cavity, and fully protect the normal endometrial tissues during the operation. Postoperative use of drugs, intrauterine implantation of supporting tissue and stem cell therapy can improve menstruation, promote fertility and prevent re-adhesion. In the future, freeze-dried amniotic membrane and stem cell therapy are expected to become new research directions.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2019(025)005
【总页数】7页(P922-927,933)
【关键词】宫腔粘连;宫腔镜;宫腔粘连分离术
【作 者】林立君;许良智;陈慧
【作者单位】四川大学华西第二医院 华西妇产儿童医院 妇产科, 成都 610041;四川大学华西第二医院 华西妇产儿童医院 妇产科, 成都 610041;四川大学华西第二医院 华西妇产儿童医院 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室, 成都 610041;四川大学华西第二医院 华西妇产儿童医院 妇产科, 成都 610041;四川大学华西第二医院 华西妇产儿童医院 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室, 成都 610041
【正文语种】中 文
【中图分类】R711.74
宫腔粘连是指由于子宫内膜基底层受损，功能层部分或完全缺失，引起子宫各壁之间形成粘连，导致部分甚至全部宫腔闭塞[1]。其病因包括机械性损伤、感染等，其中早孕期进行的人工流产和产后刮宫是宫腔粘连的主要病因，分别占67%和22%[2]。随着人们思想观念及生活方式的开放，我国人工流产率逐年升高，随之发生的宫腔粘连也呈逐渐增长趋势。宫腔粘连患者通常因经量减少、闭经、周期性腹痛、不孕等症状就诊，对于无周期性腹痛且无生育要求的患者可以不治疗，但对于有症状且有生育要求的患者，手术是首选治疗方法。其治疗目的是恢复宫腔正常形态，缓解相关症状，在术后加以辅助治疗，从而促进创面愈合及内膜修复再生，预防再次粘连，促进生育。宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesion,TCRA)术后再粘连率高达62.5%[3]，尤其是重度宫腔粘连患者，目前尚无有效治疗方法，这使得宫腔粘连治疗成为一个极大的难题。现就宫腔粘连治疗的研究进展予以综述，以期对宫腔粘连的治疗提供参考。
1 手术治疗
传统宫腔粘连分粘方法是使用扩张棒、探针等器械在盲视下进行宫腔粘连分离，仅凭术者经验进行操作，术中极易形成肌壁间隧道，甚至造成子宫穿孔。TCRA可在直视下进行手术，术中能够明确粘连形成的部位、严重程度、宫角形态及输卵管开口是否可见。且超声监测或腹腔镜监测可降低子宫穿孔的发生风险，提高手术有效性和安全性。术中在切除粘连形成的瘢痕组织的同时，需注意充分保留子宫内膜。部分宫腔粘连严重患者，可能无法一次性完全分离粘连，需再次或多次手术。
对于轻度宫腔粘连可选择使用微型剪刀或宫腔镜的镜鞘进行分粘，以避免能量器械对瘢痕组织附近内膜的电热损害。但由于宫腔狭小，器械可能无法到达需要分粘的部位，从而限制了其使用。此外，因使用微型剪刀或镜鞘在分粘过程中无法止血，所以可能增加液体负荷。对于中重度宫腔粘连，术中需要使用能源系统，常用的是高频电。其中，宫颈处的致密粘连可用针状电极划开；宫底部的广泛粘连，需用针状电极横向切开，或环形电极横向切割，并向宫角处移行，完全打开宫底；宫角处致密粘连可在超声监测下用针状电极分离粘连带，必要时以环形电极切除粘连组织，逐渐分解宫角处粘连，从而使双侧输卵管开口可见[4]。
术中需注意膨宫液体的出入量差值，警惕液体负荷过重发生电解质紊乱、心力衰竭、肺水肿、脑水肿等，尤其当膨宫液体为非电解质液体时风险更大。Amratage和Farquharson[5]认为，当灌流液吸收超过1 L时，需停止宫腔镜操作。同时，术中需注意监测血氧饱和度、心率、血压、呼吸、血气分析等指标，一旦出现水中毒的表现，应立即停止操作并按原则进行抢救。
TCRA后再次探查，可明确宫腔恢复情况，及时发现粘连并进行处理。顾娟等[6]对重度宫腔粘连患者行TCRA，术后5 d行宫腔镜探查发现有轻微的膜状粘连形成，提示早在TCRA后5 d即发生再次粘连。卢玉霞[7]对宫腔粘连患者行TCRA，其中对照组在TCRA后给予人工周期治疗，研究组在TCRA后7 d行宫腔镜下探查宫腔分离粘连，结果显示对照组的宫腔粘连复发率为25%(6/24)，研究组为4.1%(1/24)，表明TCRA后7 d行宫腔镜探查可明显降低宫腔粘连再发生率。王锦等[8]对重度宫腔粘连患者行TCRA，术后对照组给予人工周期治疗3个月，研究组在对照组的基础上于术后1个月进行宫腔镜探查，结果显示对照组宫腔形态恢复的总有效率为60.7%(17/28)，研究组为89.3%(25/28)。毛艳芬等[9]对中重度宫腔粘连患者行TCRA，术后对照组给予3个月的人工周期治疗，研究组在对照组的基础上于术后3个月行宫腔镜探查，结果发现与对照组相比，研究组的月经量、子宫内膜厚度均明显改善。以上研究表明，TCRA后再次使用宫腔镜探查可有效预防宫腔粘连复发。虽然TCRA后再次宫腔镜探查的作用是肯定的，但不同报道提出的再次探查时间从7 d至3个月不等。美国妇科腔镜学会推荐，TCRA后2～3个月进行宫腔镜再次探查[10]。
2 术后辅助治疗
2.1 药物治疗
2.1.1 雌激素 雌激素是术后常规使用的促进内膜生长的药物，其可促进内膜腺体和间质增生，加速内膜损伤处的上皮化，以修复内膜，也可在一定程度上促进血管再生，增加内膜血供。但目前关于雌激素使用的时机、剂量、类型、用药途径、用药时间等尚未统一。刘畅浩等[11]回顾分析了106例TCRA后使用和未使用雌激素患者的临床资料发现，对于轻中度宫腔粘连，与不使用雌激素相比，使用雌激素的月经改善率提高，但雌激素对妊娠情况改变无明显差异，其主要与宫腔粘连的严重程度有关。有文献报道，宫腔粘连患者TCRA前应用戊酸雌二醇预处理对预防宫腔再粘连有一定作用[12]。杜惠等[13]提出，在TCRA后内膜生长不良的冻胚移植周期中,于晚卵泡期经阴道用芬吗通[17β-雌二醇(2 mg)、17β-雌二醇(2 mg) 与地屈孕酮(10 mg)组成]白片，可使子宫内膜的厚度明显增加，并提高临床妊娠率及胚胎着床率。李华等[14]报道，经阴道使用芬吗通可有效提高子宫内血药浓度，减少口服用药引起的乳房胀痛、肝肾功能损害等不良反应。另有文献报道，超大剂量的雌激素(戊酸雌二醇10 mg/d)能明显增加子宫内膜厚度、月经量及提高妊娠率[15]。但大剂量雌激素长期刺激子宫内膜有发生内膜病变的风险，马宁[16]报道了1例重度宫腔粘连患者因反复大剂量应用雌激素而发生子宫内膜非典型增生。陈芳等[17]进行动物实验也发现，雌激素过高的环境会促进转化生长因子表达。而转化生长因子β1 是迄今发现最主要的促纤维形成细胞因子，所以过大剂量雌激素有可能促进内膜纤维化，加重宫腔粘连，但其还需进一步研究证实。2015年《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》推荐，术后应用2～4 mg/d戊酸雌二醇或等效雌激素口服21 d，使用雌激素的最后7～10 d同时加用孕激素，共用2～3个月经周期[18]。
2.1.2 生长激素和促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a) 生长激素是由腺垂体分泌的蛋白激素，其可以促进子宫内膜局部血液循环、颗粒细胞分泌雌激素，增强雌激素受体敏感性，调节炎性因子水平，从而影响子宫内膜生长。杨力等[19]研究发现，TCRA后在常规治疗的基础上加用生长激素，可使子宫内膜厚度及月经量增加，妊娠率提高，宫腔粘连再复发率及炎性细胞因子水平降低，但对内膜血流指数的改善无明显差异。
GnRH-a为人工合成的10肽类化合物，其可抑制垂体及卵巢激素的分泌，使体内雌激素水平降低，多用于治疗子宫内膜异位症。刘芸和段华[20]对宫腔粘连合并子宫内膜异位症患者行TCRA，术后分别使用GnRH-a或人工周期治疗。结果显示，与人工周期组相比，GnRH-a组的雌激素水平明显降低，但两组的手术效果差异无统计学意义，这证实对于合并子宫内膜异位症的宫腔粘连患者，TCRA后使用GnRH-a不影响手术效果。周智等[21]研究证实，在不伴有子宫内膜异位症的中重度宫腔粘连患者中，与单独使用激素相比，TCRA后使用GnRH-a联合激素治疗月经改善率升高、再粘连发生率降低，表明GnRH-a防治宫腔粘连效果明显。虽然GnRH-a可引起低雌激素状态，但不影响TCRA术后结果，故对于有雌激素使用禁忌证的TCRA后患者可选用该方法治疗。然而，目前其相关报道较少，样本量较小，仍需更多的大样本量随机对照研究证实其有效性。
2.1.3 非激素类药物 目前，没有证据支持或反驳抗生素用于TCRA后的必要性。鲁静荷等[22]发现，宫腔粘连患者阴道微生态失调的检出率为77.6%(121/156)，而健康体检者的检出率为67.5%(108/160)，提示阴道微生态失调可能与宫腔粘连的发生有关。杨立等[23]对宫腔粘连患者行阴道分泌物检查发现，其阴道需氧菌感染率为23.8%(29/122)，而同期妇科门诊患者的阴道需氧菌感染率为14.0%(21/150)，提示宫腔粘连患者的阴道需氧菌感染率高于同期妇科门诊患者。TCRA需经阴道进行，是具有感染风险的手术，术后创面炎性渗出与粘连形成有关，所以围术期应注意生殖道感染的排查，合理使用抗生素。
阿司匹林、西地那非等血管活性药物可增加内膜厚度，改善内膜血供。曹玉华[24]进行随机对照研究发现，对于重度宫腔粘连分粘术后患者，与未使用阿司匹林相比，在激素药物治疗的基础上联合应用阿司匹林可使子宫内膜厚度明显增加，且子宫内膜血供、妊娠率也得到改善。目前已有研究提出，阿司匹林的使用剂量为50～100 mg/d，从安全性和有效性考虑推荐使用75 mg/d[25]。沈军等[26]研究发现，西地那非可松弛平滑肌，改善生殖系统血液供应，与仅用激素药物的对照组相比，加用西地那非的研究组子宫内膜厚度增加，而月经量也明显增加。但西地那非对性欲有影响，故限制了其应用推广。
2.1.4 中药 滋肾养膜方、助膜养宫汤、妇康口服液等中药汤剂对宫腔粘连的治疗有一定疗效。胡莎等[27]进行动物实验发现，妇康口服液通过下调子宫内膜中转化生长因子β1、纤溶酶原激活物抑制因子1的表达、上调基质金属蛋白酶9的表达，而达到预防大鼠宫腔粘连发生的目的。刘丽文等[28]研究发现，在激素治疗的基础上加用滋肾养膜方可从补肾、助卵、暖巢、养泡、着床等方面辅助内膜生长，从而增加月经量、提高妊娠率。王淼和毛利云[29]报道，助膜养宫汤中的桃仁、红花、川芎可以促进血液循环，增加内膜血供，菟丝子有类似雌激素的作用，当归、赤芍有抗炎作用，从而从多方面促进内膜修复再生。中医药对痛经、面黄、乏力、失眠、下腹及腰部坠痛等症状改善作用明显，但对远期妊娠率的影响仍需进一步研究。
2.2 宫内植入支撑物 宫内植入支撑物包括宫内节育器、Foley球囊、COOK球囊、羊膜及其制品、透明质酸凝胶、医用几丁糖、氧化再生纤维素防粘连膜等，其作用均是在分粘术后内膜修复过程中将宫壁隔离开，起到支持作用，同时联合其他药物治疗可加速内膜修复再生。
2.2.1 宫内节育器 Al-Inany[30]报道，宫腔分粘术后宫内安置节育器可使92%(592/642)的患者月经恢复正常。宫内节育器类型多，金属圆环接触面积大，支撑宫腔面积大；含铜的“T”形宫内节育器可能引起炎症反应，且其接触面小，故术后不宜选用。也有研究根据TCRA术中宫腔粘连情况术后放置不同的宫内节育器，对于中央型粘连或两侧宫角处粘连患者术后放置“T”形宫内节育器，对于两侧壁粘连患者术后放置“O”形宫内节育器，对于混合型粘连或粘连面积较大患者同时放置“T”和“O”形两枚宫内节育器，以充分支撑宫腔[31]。
2.2.2 Foley球囊和COOK球囊 Foley球囊、COOK球囊均可在TCRA后扩张宫腔，隔离宫壁，并可引流宫内积液，减少感染风险，预防再次粘连。其中，Foley球囊为球形，不适宜宫腔形态；而COOK球囊由硅胶制造，球囊形似心形，更适宜宫腔形态。研究发现，TCRA后使用COOK球囊支撑宫腔7 d，预防再粘连的有效率达94.4%(34/36)，而安置宫内节育器预防再粘连的有效率为77.8%(28/36)[32]。朱蕾蕾等[33]将COOK球囊留置在宫腔内2～3个月，再次宫腔镜探查时发现仅2.24%(3/134)有轻度粘连，表明长时间留置COOK球囊对宫腔粘连有明显疗效，但有1例患者并发急性生殖道感染，所以长时间放置COOK球囊的安全性还需进一步研究证实。
2.2.3 羊膜 人类羊膜是由滋养细胞分化而来，其可促进细胞生长、发育，抑制炎症反应，不引起免疫排斥反应，具有干细胞样细胞，但无致瘤性。有研究发现，羊膜在宫腔内可隔离宫壁，为残留内膜生长提供支架，以促进内膜修复再生，抑制纤维瘢痕形成[34]。目前，其已经广泛应用于治疗睑球粘连、硬脑膜粘连等。Amer和Abd-El-Maeboud[35]首次报道了在TCRA后应用羊膜包裹球囊放置于宫腔内治疗宫腔粘连，结果显示其有效降低了中重度宫腔粘连患者的术后再粘连率。虽然羊膜移植前已进行病原学检测，但仍有传播疾病风险。且羊膜为异体来源，故移植前需与拟接受羊膜移植治疗的宫腔粘连患者及家属充分沟通。Gan等[36]研究表明，与只放置球囊相比，球囊表面包裹冻干羊膜放置于宫腔的患者粘连再发率降低，且月经量及妊娠情况均有改善。随保存时间的延长新鲜羊膜内的重要细胞因子表达明显减少，而冻干生物羊膜经过复杂的制造工艺，其保存时间延长，故成品冻干羊膜的成功研制及使用有望成为宫腔粘连辅助治疗的新方法，但其形态大小无法与宫腔完全适应，所以其有效性及实用性仍需进一步研究证实。
2.2.4 宫腔防粘剂 透明质酸钠凝胶是高分子聚糖类生物材料制成的高浓度凝胶，其网状结构可隔离宫壁支撑宫腔预防粘连，同时具有抗炎作用。有研究显示，重度宫腔粘连分粘术后宫内注入透明质酸钠凝胶可有效预防粘连复发，促进内膜生长，并改善月经量及妊娠率。在何海珍等[37]的研究中，对于重度宫粘连患者，TCRA后对照组给予宫内置入Foley球囊5 d，观察组在对照组的基础上宫腔内加用医用透明质酸钠凝胶2 mL；术后3个月宫腔镜评估发现，观察组的总有效率明显高于对照组，表明TCRA后应用医用透明质酸钠凝胶可有效治疗宫腔粘连。临床上，常用的医用透明质酸钠凝胶半衰期为24～48 h，自交联透明质酸钠凝胶将普通医用透明质酸钠凝胶的线性分子结构变为三维网状结构，降低其流动性，使其类似于胶冻状。虽然自交联透明质酸钠凝胶的结构发生改变，但其功能与常用的医用透明质酸钠相同。自交联透明质酸钠能较长时间保留在宫腔内，其半衰期可达5～7 d，能在TCRA术后粘连形成的关键时刻发挥抗粘连作用。此外，透明质酸钠可制成膜贴，可更长时间停留在创面，也可有效降低TCRA后粘连再发率，减轻粘连程度。
医用几丁糖是从蟹壳中提纯的高分子化合几丁质，经深加工后制成的一种聚氨基葡萄糖，具有良好的生物屏障作用及组织相容性。其可抑制纤维化，加速上皮化，减少粘连形成，且有抗炎作用，可从多方面预防宫腔粘连术后复发。周琴琴等[38]研究发现，对于重度宫腔粘连患者在进行TCRA后，使用COOK球囊联合几丁糖、单独使用球囊、单独使用几丁糖的宫腔粘连再发率分别为33.33%(10/30)、60%(18/30)、63.33%(19/30)，表明联合使用球囊和几丁糖的宫腔粘连再发率明显低于单用球囊或几丁糖。江秋和莫璐[39]也研究发现，与单用激素治疗相比，TCRA后使用几丁糖联合激素治疗有效率明显升高，并使月经周期规律、月经量增加。可见，医用几丁糖在TCRA后联合其他治疗方法可有效治疗宫腔粘连，但现有研究未提及远期对妊娠率的改善，故仍需要进一步观察研究。
2.2.5 氧化再生纤维素防粘连膜 氧化再生纤维素防粘连膜是一种可以预防多部位手术后粘连形成的生物材料。研究显示，氧化再生纤维素防粘连膜能下调子宫内膜组织中转化生长因子β1的表达[40]，术后8 h内在宫腔表面形成一层胶状保护膜，从而预防粘连[41]。曾薇薇等[40]研究显示，重度宫腔粘连TCRA后宫内放置氧化再生纤维素防粘连膜联合宫内节育器治疗的有效率为83.33%(25/30)，而仅放置宫内节育器的有效率为60.00%(18/30)。氧化再生纤维素防粘连膜单层使用时可以很好地发挥防粘连作用，但由于宫腔体积较小，氧化再生纤维素防粘连膜在宫腔内通常是折叠的，所以不能充分发挥作用，尚需研发能以单层形式置入宫腔内的防粘连膜。
2.3 干细胞治疗 干细胞是一类可自我更新并具有多向分化潜能的细胞。Taylor[42]首次发现，异体骨髓来源干细胞可以迁移到受体的子宫内膜，故提出非内膜来源的干细胞可能参与了子宫内膜修复。有体外实验在补充一系列外源性激素和生长因子的条件下，成功地将骨髓来源的间充质干细胞诱导至子宫内膜上皮方向分化[43]。Santamaria等[44]对16例宫腔粘连术后常规治疗无效的薄型子宫内膜和内膜萎缩患者进行干细胞治疗，结果发现经子宫动脉血管注入CD133的骨髓来源干细胞后宫腔粘连患者内膜厚度达到6.7 mm，内膜萎缩患者达到5.7 mm。因此，通过诱导干细胞到达子宫内膜或经子宫动脉注入干细胞有望成为宫腔粘连分粘术后内膜重建的新方法。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)可作用于骨髓间充质细胞前体和蜕膜的巨噬细胞影响胚胎植入。近年，有动物实验证实干细胞动员剂(G-CSF)对子宫内膜急性损伤、慢性损伤均有一定的治疗作用，且对急性损伤的治疗效果佳[45]。Gleicher等[46]于2011年首次报道了G-CSF成功用于治疗薄型子宫内膜患者。该研究中，4例薄型子宫内膜患者(2例为卵巢功能不全、1例为宫腔粘连分粘术后、1例为复发流产)均对常规治疗无反应，在给予G-CSF 300 μg宫腔灌注48 h后，4例患者的内膜厚度均增加到7 mm以上，且通过辅助生殖成功妊娠。虽然国内外较多临床研究显示，宫腔灌注G-CSF具有增加内膜厚度、改善内膜容受性、改善妊娠率和妊娠结局的作用，但多数研究为回顾性病例分析，且均将G-CSF用于辅助生殖技术中薄型子宫内膜的治疗[46-48]。薄型子宫内膜可以由卵巢功能衰退、宫腔粘连引起，也可为原发性的。现有研究未将薄型子宫内膜的病因进行分类讨论，结果可能并不可靠，所以G-CSF对宫腔粘连分粘术后内膜的作用仍需进一步研究。
2.4 仿生物电刺激疗法 仿生物电刺激疗法可通过低频电刺激肌肉、神经，使盆底肌肉收缩、舒张，从而达到加速盆腔血液循环目的，以增加子宫内膜血供，促进内膜修复。李艳虹等[49]研究发现，与未使用生物电刺激相比，TCRA后于宫腔内放置防粘连膜联合大剂量雌激素并给予仿生物电刺激的患者有效率明显升高，从而证实了仿生物电刺激疗法联合其他方法治疗宫腔粘连的有效性。但目前其相关报道较少，仍需要高质量、大样本的随机对照研究证实其有效性。
3 小 结
宫腔粘连的治疗首先需行TCRA切除粘连形成的瘢痕组织，恢复宫腔正常解剖形态，术后在宫内置入非含铜的宫内节育器或宫腔球囊等支撑物分隔宫腔，同时辅以雌激素、改善内膜血供药物、中药等药物治疗及仿生物电刺激物理治疗，以达到促进内膜修复目的。现有研究显示，冻干羊膜制品有较好的疗效，但其相关研究较少，有待进一步证实[36]。而干细胞治疗可用于常规治疗无效的宫腔粘连，有望成为TCRA后内膜再生的新方法，但其有效性、安全性未来需进一步研究。
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