儿童患者环孢素治疗药物监测必要性的系统评价
袁洪波;张伶俐;杨春松
【摘 要】目的:系统评价儿童患者环孢素治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)的必要性.方法:通过计算机检索PubMed、the Cochrane Library、Embase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库,收集环孢素TDM的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)、非随机对照研究、病例-对照研究、队列研究及病例系列研究等.由2名研究者按照纳入与排除标准筛选文献和提取资料后,采用Stata 12.0软件进行文献荟萃(Meta)分析,不能合并的数据采用描述性分析.结果:最终纳入文献8篇,共736例儿童患者;其中,RCT 1篇,病例系列研究7篇.单组率的Meta分析结果显示,儿童患者进行环孢素TDM后环孢素全血谷浓度达标率为0.77％(95％CI=0.70～0.83),环孢素服药2 h后血药浓度达标率为0.61％(95％CI=0.45～0.76).1篇RCT结果显示,根据环孢素血浓度调整给药剂量患儿肾病复发的危险比是固定剂量给药患儿的0.37倍(HR=0.37,95％CI=0.18～0.79,P=0.01);其无进展生存率是固定剂量给药患儿的1.34倍(75％vs.56％),即其肾病进展的危险比是固定剂量给药患儿的0.48倍(HR=0.48,95％CI=0.16～1.38,P=0.17).结论:当前证据显示,进行环孢素TDM对于制订个体化给药方案、提高有效血药浓度和预防潜在肾毒性具有重要意义.为提高环孢素治疗儿童患者的有效性和安全性,有必要开展环孢素TDM.但由于受到纳入文献的类型和措施的影响,上述结论尚需进一步开展对照研究,尤其是更多高质量的RCT来进一步验证.
【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》
【年(卷),期】2018(018)003
【总页数】5页(P300-304)
【关键词】儿童;环孢素;治疗药物监测;Meta分析
【作 者】袁洪波;张伶俐;杨春松
【作者单位】四川大学华西第二医院药学部,四川成都 610041;四川大学华西第二医院循证药学中心,四川成都 610041;出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,四川成都610041;四川大学华西第二医院药学部,四川成都 610041;四川大学华西第二医院循证药学中心,四川成都 610041;出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,四川成都610041;四川大学华西第二医院药学部,四川成都 610041;四川大学华西第二医院循证药学中心,四川成都 610041;出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,四川成都610041
【正文语种】中 文
【中图分类】R979.5
环孢素(cyclosporine A，CsA)为环状中性疏水多肽，能较强地选择性作用于T淋巴细胞[1]，是特异性较强的第3代免疫抑制剂。自1978年Calne首先将CsA用于治疗肾移植急性排斥反应后，CsA迅速成为免疫抑制治疗的一线药物[2]。目前，CsA已被广泛用于各种自身免疫性疾病和器官移植；用于治疗和预防某些寄生虫病；与一些药物联合应用，以逆转抗肿瘤药的多重耐药。CsA在常规剂量下治疗窗窄，生物利用度和药动学个体差异大，不良反应多[3-4]。儿童患者由于其神经系统、内分泌系统及许多脏器发育尚不完善，体内药物的吸收、分布、代谢、排泄及药效学特点具有明显的特异性。因此，儿童使用CsA时，给药剂量存在很大的差异，且易引起毒性反应。治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)是在药动学原理的指导下，应用现代化的分析技术，通过测定血液中或者其他体液中药物的浓度，实现临床给药个体化，在提高药物安全性和有效性的同时最大限度地减少或避免药品不良反应的发生，减轻患者的药源性损伤，同时也为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。TDM作为临床药学服务的一项重要手段，对于保证临床用药尤其是治疗指数低、安全范围小的药物的安全性和有效性具有重要的意义。本研究通过对儿童患者CsA TDM研究的数据进行系统性评价，从另一种角度论证进行儿童患者血药浓度监测的必要性，为临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、非RCT、病例对照研究、队列研究及系列病例报告；文种限中英文。
1.1.2 研究对象：使用CsA治疗进行血药浓度监测的儿童患者；用药目的、剂量及疗程不限。
1.1.3 干预措施：是否设置对照组不限；若设置对照组，其干预措施不限。
1.1.4 结局指标：CsA全血谷浓度(C0)达标率、CsA服药2 h后血药浓度(C2)达标率。
1.1.5 排除标准：结局指标中未包含上述需观察指标的文献；重复发表的文献；无法获取全文的文献；动物实验或综述。
1.2 文献检索策略
计算机检索Pubmed、the Cochrane Library、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)及万方数据库，收集儿童患者使用CsA的RCT、非RCT、病例-对照研究、队列研究和病例系列报告，检索时限均从自建库至2016年12月25日。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，检索策略通过多次预检索后确定，检索词根据具体数据库进行调整。中文检索词包括“环孢素”“环孢霉素”“环孢菌素”“治疗药物监测”“TDM”“药物监测”“治疗监测”“血药浓度监测”及“血清浓度监测”等；英文检索词包括“child*”“adolescenc*”“infant*”“toddler*”“pediatr*”“paediatr*”“cyclosporine”“cyclosporin”“ciclosporin”“cyclosporin A”“Neoral”“Sandimmun Neoral”“Drug Monitoring”“Monitoring，Drug”“Therapeutic Drug Monitoring”“Drug Monitoring，Therapeutic”及“Monitoring，Therapeutic Drug”等。
1.3 文献筛选与资料提取
文献筛选和资料提取由2名研究者独立完成并交叉核对，如遇分歧，交由第3名研究者裁决。首先阅读文题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行复筛，以确定是否纳入。采用自制的资料提取表提取资料，具体内容包括文题、作者、发表日期、发表地区、研究设计、样本量及结局指标等一般资料。
1.4 统计学方法
采用Stata 12.0软件对各结局事件发生率进行文献荟萃(Meta)分析。首先采用χ2检验对纳入研究结果间的异质性进行检验，并结合I2对异质性的大小进行定量分析。若P<0.1和(或)I2>50%，则认为各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检相关文献1 966篇，采用EndNote软件剔除重复文献517篇，阅读文题和摘要排除受试对象、研究措施与纳入标准不符合的文献1 339篇，剩余110篇文献阅读全文复筛，最终纳入8篇文献[5-12]，其中RCT 1篇，病案系列7篇。涉及患者736例，年龄0～21岁；男女患者比例为400 ∶243，未注明性别93例；所患疾病多为肾移植、心移植、再生障碍性贫血、肾病综合征、慢性血小板减少性紫癜及复发性肾病综合征等，其中，肾移植98 例，心移植61例，再生障碍性贫血124例，肾病综合征15例，慢性血小板减少性紫癜13例，复发性肾病综合征44例，其他34例，未注明诊断346例。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入文献的基本特征
纳入文献的基本特征见表1。
图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic information of involved studies
纳入文献研究地区研究类型总病例数男性/女性(例)年龄(x±s)疾病类型测量指标指标范围/(ng/ml)达标率/%Ferraresso等(2005年)[5]意大利前瞻性研究6444/20<21岁(132±5)肾移植C2—72Hmiel等(2007年)[6]美国队列研究125/7<14岁(48±52)心脏移植C2—58David⁃Neto等(2002年)[7]巴西回顾性研究3418/16<14岁(10±2)肾移植C0100～30076Flippin等(2000年)[8]美国回顾性研究49—<18岁心脏移植C0101～44988李文静等(2014年)[9]中国回顾性研究325201/1241～20岁未说明C050～45071倪韶青等(2008年)[10]中国回顾性研究7435/392个月～158岁再生障碍性贫血、嗜血细胞细综合征C2200～40052卓仪等(2010年)[11]中国回顾性研究13497/378个月～13岁再生障碍性贫血、慢性血小板减少性紫癜、肾病综合征等C075～20076Ishikura等(2008年)[12]日本RCT44Sep⁃350～11+岁复发性肾病综合征C0，C2——
注：“—”表示无相关数据
Note：“—” represents unrelated data
2.3 CsA血药浓度单组率的Meta分析结果
各结局指标异质性检验结果显示，各纳入研究结果间存在统计学异质性(I2均>50%)，选用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，儿童患者进行CsA的TDM后，其C0达标率为0.77(95%CI=0.70～0.83)，C2达标率为0.61(95%CI=0.45～0.76)。
2.3.1 C0单组率的Meta分析结果：异质性检验结果，Q统计量χ2=7.26，相应P=0.06，I2统计量=58.66%，提示研究间存在中度异质性；取随机效应模型，合并CsA C0达标率的点估计(95%CI)为0.77(0.70～0.83)，见图2。
图2 C0单组率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis on single set rate of C0
2.3.2 C2单组率的Meta分析结果：异质性检验结果，Q统计量χ2=7.51，相应P=0.02，I2统计量=73.35%，提示研究间存在异质性；取随机效应模型，合并CsA C2达标率的点估计(95%CI)为0.61(0.45～0.76)，见图3。
图3 C2单组率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on single set rate of C2
2.4 RCT
Ishikura等[12]的CsA治疗频繁复发性肾病综合征的前瞻性随机多中心试验结果显示，根据CsA血浓度调整给药剂量患儿肾病复发的危险比为固定剂量给药患儿的0.37倍，即HR=0.37(95%CI=0.18～0.79，P=0.01)；其无进展生存率为固定剂量给药患儿的1.34倍(75% vs.56%)，即其肾病进展的危险比是固定剂量给药的0.48倍(HR=0.48，95%CI=0.16～1.38，P=0.17)。
3 讨论
3.1 儿童患者使用CsA的现状
自20世纪70年代首次用于人体移植以来，CsA已成为常用的免疫抑制，主要用于减少实体器官移植受者的免疫反应，以防止受体对供体移植物产生排斥反应。CsA还被用于治疗复发性肾病综合征[13-16]，但临床需严格掌握CsA 的适应证、用药剂量和疗程，同时严密监测CsA的血浓度及肝肾功能、血压等指标，则可能减少CsA的不良反应，最大程度发挥其治疗效果。CsA还可作为激素依赖型或激素耐药型肾病综合征的选择性治疗药物之一，特别是在细胞毒性药物不耐受或出现不良反应的患儿，长期应用CsA的安全性和耐受性均较好。但潜在的肾毒性是临床上制约CsA长期使用的重要因素。CsA在常规剂量下，治疗窗窄，生物利用度和药动学个体差异大，不良反应多，如肾损害、高血钾、高血压、神经系统毒性、胃肠系统毒性、多毛症和牙龈增生等[17-18]，其中肾毒性是CsA最重要的副作用[19-20]。Fujinaga等[21]的研究结果提示，用药36个月及用药时年龄<5岁是发生CsA相关肾病的独立危险因素。故宋红梅[22]认为，在用药期间必须监测CsA的血药浓度和肾功能，如果血肌酐较基础值增高30%(即使这种增加在正常范围内)即应减少CsA的用量；对接受长期(>2年)持续CsA治疗的儿童，应定期监测。也有报道提出，可使用小剂量CsA以减少其肾毒性的风险[23]。
3.2 开展CsA药物浓度监测对于制订个体化给药方案具有重要意义
由于儿童安全用药资料匮乏，临床上对于不同年龄段儿童的给药剂量，多采用按体质量或体表面积等在成人剂量基础上进行折算。但与成人相比，儿童患者由于个体本身和个体间原因，其生物利用度和药动学方面的差异更大，变化更明显[24]。吴朝晖等[25]的研究结果显示，少年组CsA剂量比成人组仅减少3.8%，但少年组CsA浓度却比成人组减少了40.2%，CsA浓度与剂量的比值减少了39.6%，故少年患者术后应严密监测CsA血药浓度，适时调整给药剂量，以预防和减少排斥反应。儿童CsA代谢转换被认为比成人快[26-27]，这与体内CsA主要代谢酶CYP3A4含量有关，儿童年龄越低，肝脏体积与体质量之比越高[28]，表明CsA的药动学存在年龄差异。倪韶青等[10]在研究中对不同年龄组儿童CsA药物浓度进行了监测，结果显示，各年龄段儿童的平均给药剂量具有显著差异，2.1～3岁患儿平均给药剂量最大，其次依次为3.1～6、1.1～2、6.1～8、8.1～12、12.1～16及0～1岁。在临床上考虑不同年龄儿童的个体发育特征，对于增加首剂量给药的有效性非常重要。卓仪等[11]的研究结果提示，医师应根据患儿的具体情况，结合临床表现及肝肾功能等指征，制订个体化给药方案，不必强求其血药浓度是否在参考范围内，应尽量保持在相对较低水平。
3.3 CsA谷浓度和峰浓度的监测对提高患儿有效血药浓度具有重要意义
本研究纳入7篇有关儿童患者使用CsA时进行血药浓度监测的研究，其有效血药浓度达标率的Meta分析结果显示，C0达标率为0.77(95%CI=0.70～0.83)，C2达标率为0.61(95%CI=0.45～0.76)。CsA血药浓度在有效范围内的有效性高。李文静等[9]的研究结果显示，接受CsA治疗的患者中，低浓度组有效率为38.20%，有效血药浓度组有效率为90.09%。要使CsA血药浓度尽可能在有效血药浓度范围内，反复进行血药浓度监测是必不可少的，检测越连续、次数越多，据血药浓度调整给药剂量，其达标率越高[29-30]。说明进行治疗TDM有利于提高目标药物的有效血药浓度达标率，故对儿童患者进行CsA的TDM是十分必要的。
3.4 本研究的局限性
本研究力求证明CsA血药浓度监测的必要性，使用的主要是血药浓度达标率指标，属于一个单臂研究，无论是C0达标率还是C2达标率，各研究间均显示有异质性(I2统计量分别为58.66%和73.35%)，这可能与各研究的干预措施如剂型、剂量、检测方法、各达标浓度、各检测仪器及各浓度范围标准等多因素有关。同时，由于本研究纳入的文献大部分为病例系列研究，仅有1篇RCT，故本研究的结论还需要更多质量更高的RCT进一步验证。
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