内蒙古自治区药品监督管理局关于公开征求《内蒙古自治区药品上市后变更管理实施细则（试行）》意见的通知
文章属性∙【制定机关】内蒙古自治区药品监督管理局
∙【公布日期】2022.04.07
∙【字 号】
∙【施行日期】2022.05.01
∙【效力等级】地方规范性文件
∙【时效性】现行有效
∙【主题分类】药政管理
正文内蒙古自治区药品监督管理局关于公开征求《内蒙古自治区药品上市后变更管理实施细则（试行）》意见的通知
各有关单位：
为加强我区药品上市后变更管理，进一步夯实药品上市许可持有人（以下简称持有人）药品上市后变更管理主体责任，做好药品注册和生产监督管理的衔接工作，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》等法律法规，我局起草了《内蒙古自治区药品上市后变更管理实施细则（试行）》。现请各相关单位提出修改意见和建议，如有意见请于4月17日前书面反馈我局。
联 系 人：张桂霞
电子邮箱：nmgypzcc＠163.com
附件
内蒙古自治区药品上市后变更管理实施细则（试行）
第一章 总则
第一条 为加强我区药品上市后变更管理，进一步夯实药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）药品上市后变更管理主体责任，做好药品注册和生产监督管理工作的衔接，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》等有关规定，制定本实施细则。
第二条 本实施细则适用于法律法规及技术指导原则明确的或经持有人与内蒙古自治区药品监督管理局（以下简称自治区局）沟通交流确认的，由自治区局负责实施的注册变更备案、注册变更报告、药品生产场地变更许可等药品上市后变更事项。
第三条 持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应主动开展药品上市后研究，建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、变更管理工作程序和风险管理要求。
第四条 法律法规或技术指导原则中已明确变更管理类别的，持有人一般应当根据有关规定确定变更管理类别。法律法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的，持有人应根据有关技术要求并结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别；仍无法确定管理类别的，鼓励与自治区局沟通交流。
同时发生多个事项变更的，持有人应确定关联变更情形、综合评估变更风险、确定变更管理类别，并综合所有变更情形的各项研究验证要求，一并开展研究、验证并报补充申请或备案、报告。
第二章 沟通交流
第五条 持有人在充分研究、评估和必要的验证后，无法确定变更管理类别、拟调整法律法规或技术指导原则中明确的变更管理类别、调整持有人变更清单中的变更管理类别的，可申请沟通交流；其中降低规定变更管理类别的，应当申请沟通交流。
第六条 持有人通过自治区局行政审批系统在线提出沟通交流申请并提交沟通交流资料。
第七条 沟通交流可采用网络沟通、电话沟通、书面沟通和会议沟通等方式进行，必要时邀请相关领域专家参加沟通交流。
第八条 自治区局收到申请后20日内组织完成沟通交流，并向持有人反馈意见。
第三章 备案类变更
第九条 持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当完成药品生产许可证相应事项变更后，向自治区局就药品批准证明文件相应管理信息变更进行备案。
第十条 药品再注册批准文件中载明为“长期未生产”的药品拟恢复生产上市的，持有人应向自治区局备案。
如涉及重大变更等审批类变更的，持有人应当先向国家药监局药品审评中心报补充申请，经国家药监局药品审评中心批准后，再向自治区局提交恢复生产上市的备案。如涉及中等变更等备案类变更的，可在恢复生产上市前备案时，一并向自治区局提交相关变更备案资料；也可先提交变更备案，备案完成后再提交恢复生产上市的备案。
第十一条 除药品生产场地变更外的其他药品上市后变更，在持有人完成研究验证后，确定为中等变更或《药品注册管理办法》等法律法规、指导原则规定应当备案的事项，按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）等有关要求，通过国家局网上办事大厅药品业务应用系统（https://zwfw.nmpa.gov.cn/，以下简称网办系统）进行备案申报，网上提交备案资料。
同一品种同期发生的多个备案类变更事项可合并办理。
第十二条 自治区局行政受理中心（以下简称受理中心）通过网办系统对持有人提交的备案资料进行初步审查，确定是否属于自治区局备案事项、核对资料是否齐全。符合要求的予以签收；不符合要求的，不予签收并说明理由。
第十三条 对于即办事项，受理中心在签收后，应当场对备案资料进行审查。符合要求的，予以备案公示并结束流程；不符合要求的，取消备案并告知申请人，结束流程。
即办事项以外的其他备案事项，自治区局进行形式审查，符合要求的，应当在备案完成之日起5日内公示；不符合要求的，取消备案并告知申请人，结束流程。
第十四条 自治区局根据备案变更事项的具体情形，启动备案公示后的技术审查、现场检查和样品检验工作。
自治区药品检查中心（药品审评中心，以下简称检查中心）负责备案资料的技术审查和现场检查，在签收后20日内完成技术审查，出具技术审查意见和技术审核报告一并上传网办系统。如审查过程中发现持有人提交的研究资料不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，出具技术审查不通过意见。在技术审评过程中发现需要现场确认等情形，可视情形开展现场核查和抽样检验。
技术审查中需要补正的，检查中心应出具书面补正通知，持有人应当自收到补正通知15日内完成补正，逾期未补正或补正后备案资料仍不符合要求的，出具技术审查不通过意见。
第十五条 自治区局5日内对技术审查意见和技术审核报告进行审核，符合要求的结束备案流程；不符合要求的，取消或撤消备案并告知申请人，结束流程。
第十六条 持有人可在国家药品监督管理局官方网站查询相关备案信息的公示信息。
涉及药品批准证明文件及其附件载明的信息变更的，公示内容与药品批准证明文件配合使用。
第十七条 现场核查应在30日内完成；自治区药品检验研究院（以下简称药检院）应在收到样品及相关资料后，60日内完成注册检验并将结果送持有人和检查中心。
有以下情形之一的，应注册检验连续三批样品合格：
（一）涉及高风险品种、特殊复杂剂型品种和纳入《中国上市药品目录集》品种的关键生产工艺参数变更、化学原料药供应商变更、关键辅料变更等事项；
（二）中药制剂生产工艺变更、辅料种类或用量变更等事项；
（三）长期未生产的注射剂品种恢复生产；
（四）长期未生产品种恢复生产且同时发生药品处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项变更的。
其他长期未生产品种恢复生产，应至少注册检验一批样品合格。
第四章 药品生产场地变更
第十八条 持有人药品生产场地变更的情形：
（一）持有人或者药品生产企业内部变更生产场地，包括药品变更或新增生产地址；同一生产地址内，药品新增生产车间或生产线。
（二）持有人变更生产企业，包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产。
第十九条 药品生产场地信息应明确到具体生产车间和生产线，并在《药品生产许可证》副本上载明。
第二十条 持有人应当按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关变更技术指导原则的要求，对药品生产场地变更开展研究、验证。关联变更按中等变更管理的，应与生产场地变更申请一并向自治区局申报；关联变更按重大变更管理的，向国家药监局药品审评中心报补充申请；生物制品生产场地变更属于重大变更的，向国家药监局药品审评中心报补充申请。
第二十一条 生产场地变更相关研究验证原则上应在申请药品生产场地变更前完成。因市政规划调整、企业整体搬迁等原因导致未能完成生产场地变更相关研究的品种，确需更新生产场地信息的，持有人可向自治区局申请容缺变更，提交情况说明和相关资料，经自治区局研究同意后，对药品注册信息予以更新，并注明“该药品未完成生产场地变更相关研究、不得生产上市”等内容，生产上市前需按照药品生产场地变更的相关规定办理，并经批准后方可上市。
第二十二条 持有人在完成生产场地变更评估、验证后，按照药品生产场地变更申报原则（见附件1），通过“自治区局互联网+政务服务平台”提交《药品生产许可证》变更申请、药品生产质量管理规范符合性检查以及生产场地变更研究资料。
持有人应按照《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则，对药品生产场地变更中涉及品种开展研究，按品种申报药品生产场地变更研究资料（见附件2）。
第二十三条 受理中心5日内对申请材料进行初步审核，材料不齐全或者不符合规定要求，一次性告知补正的全部材料，送达补正通知。申请材料齐全并且符合法定形式，予以受理并送达《受理通知书》。申请事项依法不属于本行政机关职权范围的出具《不予受理通知书》。
第二十四条 检查中心应在受理后60日内完成对变更研究资料的技术审评。技术审评和现场检查可并联开展。许可检查、药品生产质量管理规范符合性检查和注册现场核查可合并实施，检查应兼顾药品生产条 件、药品生产质量管理规范标准和注册核查要求，现场核查及注册检验作为技术审评的重要依据。审评完成后出具审评意见和技术审评报告报自治区局。
第二十五条 有下列情形之一的，应开展变更研究现场核查，核查完成后出具注册现场核查报告：
（一）无菌药品、多组分生化药品、生物制品等高风险品种；
（二）吸入制剂、植入制剂、缓控释制剂等特殊复杂剂型的品种；
（三）新建生产线的首个生产品种；
（四）长期未生产恢复生产的品种；
（五）审评中认为需要开展现场核查。
（一）至（四）项的研究现场核查原则上应开展动态生产现场核查，并在受理后30日内完成。同步开展许可检查GMP符合性检查的，合并进行现场核查（检查）。审评中认为需要开展现场核查的，应在技术审评总时限内完成现场核查。
其中，（四）项涉及多个中药制剂品种（注射剂除外），可视品种剂型、工艺、生产线、持有人变更研究及风险评估情况，可选择有代表性的品种开展现场核查。
对于多组分生化药注射剂、中药注射剂、以及纳入《中国上市药品目录集》品种的生产场地变更，现场检查应当抽取1-3批样品送自治区药检院进行检验。原料药原则上不进行抽样检验。在自治区检查中心开展技术审评过程中经评估认为需要现场核实的品种，开展现场核查，必要时抽取代表品种1-3批样品送自治区药检院进行检验。
第二十六条 按规定需开展现场核查（检查）的，由现场检查组负责对动态批和（或）验证批样品进行抽样；按规定无需开展现场核查（检查）的，由持有人自行取样。样品由持有人负责在5日内送自治区药检院。
第二十七条 药品检验机构在收到样品和送检通知单等相关资料后60日内完成注册检验，检验报告送自治区局和持有人。
第二十八条 自治区局在收到审评意见、技术审评报告、GMP符合性检查意见、检验报告后，15日内作出注册变更审核意见和是否同意《药品生产许可证》变更的决定。
第二十九条 《药品生产许可证》变更获批后，自治区局5日内在“国家药品监督管理局网上办事大厅”（以下简称“国家局系统”）更新药品注册批准证明文件及其附件中相关信息。变更药品生产场地的同时，药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项一并发生中等及以上变更的，在国家局系统中注明：“该药品同时发生（药品生产工艺、处方、质量标准等）变更，获得批准或备案完成后方可生产上市”。
第三十条 药品生产场地关联变更的研究资料已与生产场地变更研究资料一并完成审核且符合要求的，持有人按本实施细则第三章要求，提出关联变更事项的备案申请。自治区局5日内完成形式审查并予公示，不再对备案资料进行审查。
第三十一条 容缺变更程序无需开展技术审核、现场核查和注册检验，由自治区局直接进行审核并作出决定。
按容缺变更程序完成生产场地变更的药品，在上市前完成变更研究和必要的验证后，应按本实施细则第三章的要求再行申报。
第五章 变更的监督管理
第三十二条 持有人应当承担因变更管理不当引起的相关法律责任。持有人应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行风险评估；对已实施但经审查取消的备案事项，采取必要的风险控制措施。省局对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。
第三十三条 持有人应当及时履行变更批件或备案公示信息中注明的需后续开展的工作，对于未按照要求完成相关变更研究并按规定申报补充申请、备案的，相关药品不得生产上市。
第三十四条 自治区局应依据风险管理原则，加强对药品上市后变更的监督管理，督促持有人履行变更管理责任。发现持有人和生产企业存在变更分类不当、未按规定开展变更研究验证等情形的，应督促持有人和生产企业采取风险控制措施并改正。发现药品上市后变更未按规定审批、备案或报告的，依法处理。
第六章 附则
第三十五条 药品再注册前发生药品注册事项变更的，持有人应在药品再注册申报前或恢复生产前完成变更研究验证工作，并按相应类别批准、备案或报告。确因实际情况无法按期完成的，应充分说明理由，自治区局在再注册批准时或恢复生产备案时注明“该药品同时发生（药品处方、生产工艺、质量标准等）变更，获得批准或备案完成后方可生产上市”。新版《中国药典》或新修订标准实施过程中，如涉及处方、工艺和原辅料来源等变更的，应按照《药品注册管理办法》及相关变更研究技术指导原则和药品生产质量管理规范等要求进行充分研究和验证，按相应变更类别批准、备案后实施或报告。
第三十六条 新版《中国药典》或新修订标准实施过程中，如涉及处方、工艺和原辅料来源等变更的，应按照《药品注册管理办法》及相关变更研究技术指导原则和药品生产质量管理规范等要求进行充分研究和验证，按相应变更类别批准、备案后实施或报告。
第三十七条 因药品批准上市后长期未生产等原因，导致变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，无法开展变更前后质量比对研究的，持有人应按以下原则开展研究：
（一）以法定参比制剂或原研药品为比照对象开展比对研究；
（二）无法定参比制剂和原研药品的，可选择有代表性的市售产品为比照对象开展比对研究，必要时开展临床有效性验证。
（三）无法确定合适比照对象的，应参照国家药品监督管理局相关技术指导原则，按照现行药品注册技术要求开展研究，确保药品安全、有效、质量可控。
第三十八条 容缺变更，是指申请生产场地变更时，因特殊原因暂缓提交变更研究验证资料的变更管理情形。
即办事项，是指依据充分、变更管理类别清晰、资料简单，可现场办结的备案事项。如：根据已
第三十九条 已通过审评审批的原料药变更管理参照本实施细则执行，变更后的信息由登记人及时在原辅包登记平台更新。
第四十条 医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品、生物制品等变更管理有专门规定的，从其规定。
第四十一条 本实施细则规定的日以工作日计算。现场核查、抽样检验、持有人补正等时间，不计入备案、审批工作时限。
第四十二条 本实施细则自2022年5月1日起施行。
附件：1.药品生产场地变更申报原则
2.药品生产场地变更研究资料
附件1
药品生产场地变更申报原则
持有人（药品生产企业）不涉及重大变更的生产场地变更，按变更后生产场对应的以下情形分别申报。
一、《药品生产许可证》未载明生产地址和生产范围，或《药品生产许可证》已载明生产地址和生产范围但相应生产车间和生产线未经许可的；或《药品生产许可证》已载明生产地址和生产范围且相应生产车间和生产线已经许可，但未进行GMP符合性检查的。
（一）持有人自行生产的。持有人向自治区局同步提交《药品生产许可证》变更申请、生产场地变更研究资料和GMP符合性检查资料。
（二）自治区内持有人委托自治区内药品生产企业生产的。同步提交《药品生产许可证》变更申请、生产场地变更研究资料和GMP符合性检查资料；受托生产企业同步向自治区局提交《药品生产许可证》变更申请和GMP符合性检查资料。
（三）自治区内持有人委托自治区外药品生产企业生产的。持有人向自治区局提交《药品生产许可证》变更申请和生产场地变更研究资料，同时提交受托方所在地省局出具的受托企业GMP符合性检查证明资料。
（四）自治区外持有人委托自治区内药品生产企业生产的。受托生产企业向自治区局提交《药品生产许可证》变更申请，并同时提交GMP符合性检查资料。
二、《药品生产许可证》已载明变更后生产场地对应生产地址和生产范围，且相应生产车间和生产线已经通过GMP符合性检查的。
（一）持有人自行生产的。持有人向自治区局提交生产场地变更研究资料。
（二）自治区内持有人委托自治区内药品生产企业生产的。持有人向自治区局提交《药品生产许可证》变更申请和生产场地变更研究资料；受托生产企业同步向自治区局提交《药品生产许可证》变更申请。
（三）自治区内持有人委托自治区外药品生产企业生产的。持有人向自治区局提交《药品生产许可证》变更申请和生产场地变更研究资料，同时提交同时提交受托方所在地省局出具的受托企业GMP符合性检查证明资料。
（四）自治区外持有人委托自治区内药品生产企业生产的。受托生产企业向自治区局提交《药品生产许可证》变更申请。
附件2
药品生产场地变更研究资料
一、申报资料
1.药品批准证明性文件及其附件复印件
2.证明性文件
3.生产场地变更事项综述
4.药学主要研究信息汇总
5.药品生产情况信息表、生产工艺信息表
6.药学研究资料
7.委托研究机构资料
8.委托生产考核报告
二、体例格式要求
申报资料应列目录，按照国家药监局药审中心《药品注册申报资料格式体例与整理规范》（2020年第12号通告）要求整理，并根据国家药监局最新要求进行更新。申请人应按编号及顺序提交申报资料，同品种多规格的，按一套资料申报。
三、申报资料说明
（一）药品批准证明性文件及其附件复印件、证明性文件：按国家药监局《关于发布已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告》（2021年第15号）《关于发布已上市中药变更事项及申报资料要求的通告》（2021年第19号）和《关于发布已上市生物制品变更事项及申报资料要求的通告》（2021年第40号）提交资料。
1.批准性文件：所申报品种历次获得的批准文件（原料药提供登记平台截屏），包括注册批件、再注册批件、补充申请批件、药品标准颁布件、修订件等。应能清晰说明该品种完整的历史演变过程和目前状况。
2.附件：指上述批件的附件，如药品质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。
3.证明性文件：所申报品种持有人及生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。
4.申报制剂品种的，还应提供原料药的合法来源证明文件（包括原料药登记平台信息）、药品质量标准、检验报告书、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》符合性情况等复印件。药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的合法来源证明文件（包括辅料、包材登记平台信息）、质量标准等复印件。
（二）生产场地变更事项综述：应说明药品现生产的状况，包括药品质量引起的召回、退货等；变更的原由，包括生产场地变更后恢复生产的情形；新生产场地的状况（如：新旧场地是否同地址、车间的新生产线是否涉及生产许可证变更及GMP符合性检查等）；此次变更有无相关其它药品注册管理事项的变更及变更事项、类别；如有同期申报品种，应说明情况；同品种如涉及不同规格，应说明各规格场地变更的申报情况；附条件批准上市的药品，应说明开展后续研究的情况。
（三）药学主要研究信息汇总：根据相关变更指导原则要求开展研究验证工作的总结，包括新旧场地申报品种的处方组成、生产工艺及关键工艺参数（包括原料药的合成路线及过程控制）、生产设备、生产规模、质量研究、稳定性、原/辅/包情况等的对比研究汇总。应说明此次变更有无相关其它药品注册管理事项的变更及变更事项、类别等。
（四）药品生产情况信息表、生产工艺信息表，请参照国家局的相关要求、格式填写。药品生产情况信息表为此次申报变更进行研究、验证的相关信息，药品生产情况信息表中未研究/不涉及的项目填“不适用”，其中需进行抽样检验的品种应在表中附件或备注说明拟送检的药品检验机构。无国家局核准下发生产工艺信息表的品种，应按工艺信息表的格式要求整理提供。
（五）药学研究资料：按照国家药品监管部门公布的相关已上市药品药学变更技术指导原则及具体要求进行研究，并提供资料。生产场地变更的同时，原、辅、包材一并发生变更的，应提供新供应商合法来源证明文件（包括原料药、辅料、包材登记平台信息）、质量标准、供货协议及供应商审计报告等复印件。
（六）委托研究资料：如有委托其它机构进行研究、检测等情形，应提供委托合同、受托研究方相应的合法登记证明文件等，并提交相关研究资料、报告等。
（七）委托生产考核报告，应至少包括以下内容：受托方的技术人员，厂房、设施、设备等生产条件和能力，以及质检机构、检测设备等质量保证体系能否满足拟委托生产药品的需要；委托双方关键生产步骤的设备名称、型号、技术参数和产能以及委托生产前后批量变化情况的对比分析；拟委托生产药品的处方、生产工艺与委托方的一致性，并同时提供委托方的处方、生产工艺、工艺参数和生产规模等资料。对拟委托生产药品的原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器、药用辅料等与委托方一致性的对比研究资料；如受托方负责对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行检验，应提交受托方对委托方已批准的质量标准中的检验方法进行验证或确认的资料；质量对比研究资料。对受托方生产的3批药品的质量进行研究，并与委托方生产的药品进行比较；共线产品风险评估。如拟委托生产药品在受托方的生产与其他产品需共线生产，应提交共线生产的产品情况和风险评估报告。
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