原料药研发成本案例

2018 年12 月6 日，中国仿制药市场漆黑的夜空中，一道炫目的闪电

照亮了面露惊愕的人们，紧跟着的隆隆雷声震醒了犹在梦中的人们，随之

而来的滂沱大雨更是浇透了无处躲藏的人们。

在这一天，中国第一批11 城市试点国家组织带量集中采购，俗称

“4+7”带量采购，预中标结果出炉，前所未有的52% 平均降价幅度令人

咋舌。随后在业界某些人质疑能否落实的情况下，国家领导人三令五申，

国家医保局杀伐果决，至2019 年4 月1 日在11 城市全面启动带量采购。

4 月16 日，医保局公布25 个中选品种在11 个试点城市已完成了约定采购

总量的27.31% ，超出预期。全国多个省市更是陆续发布政策联动4+7 降

价，多个未中标品种也纷纷主动大幅降价。一个显而易见的结论为：4+7

带量采购是国家顶层设计，体现了坚定的国家意志。

4+7 带量采购带来最显著的影响，就是降低了虚高的专利过期原研药

及其仿制药价格，使仿制药变为薄利。新形势要求仿制药企必须在严控成

本，以维持一定利润。在带量采购省去了推广环节后，原料药通常成为仿

制药的主要成本所在。这时，一些可自给自足原料药，实现“产业链上下

游一体化”的药企便具有了显著的优势，俗语就是“没有中间商赚差

价”。一些未实现原料药自给的药企可能会考虑涉足这个环节，本文简单

介绍一下仿制药原料药的研发生产过程和成本控制的痛点，并探讨一下中

国原料药产业的发展趋势。

仿制药原药的研发生产过程

原料药指的是通过化学合成、微生物发酵、天然产物分离、半合成(在

发酵产物或天然产物基础上的继续合成)获得的，经过一个或多个化工单元

操作制成，用于制造药物制剂(preparation)的活性成分(API, active

pharmaceutical ingredient)。仿制药原料药的研发流程基本如下。

专利分析

分析目标原料药的知识产权情况，包括原研厂商及其他公司对目标原

料药已持有的、在申请的专利，包括化合物、中间体、晶型及工艺专利

等。详细分析专利所保护的内容、期限，并注意在后续步骤中规避，或者

破解。

设计合成路线

一般优先采用原研厂家的合成路线，也可设计出自己的全新合成路

线。根据目标原料药的结构，参考相关文献，综合分析，确定工艺可行、

成本合理、收率相对较高的合成路线。路线需考虑起始物料、中间体、反

应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等，还要考虑原材料的可及性、合成路

线的反应条件、环保和安全、产品的纯化等。

举个也许并不十分恰当的例子。在著名的美剧《绝命毒师》中，化学

老师老白(Walter White)前后用了两种不同的路线来合成冰毒(甲基苯丙

胺)，原料与操作迥异。第一种方法从感冒药中提取伪麻黄碱，从火柴盒侧

边和火柴头中提取红磷，然后利用Nagai 反应(氢碘酸/红磷)还原脱羟基，

获得了96% 纯度的目标化合物。第二种方法以P2P(phenyl-2-

propanone，苯基-2-丙酮)和甲胺为原料，进行还原胺化反应，获得了纯

度99% 以上的目标化合物，但因含有微量杂质，而呈现淡蓝色，在剧中成

了驰名美国西南部的blue ice( 蓝冰)。

图1.利用

Nagai 反应合成甲基苯丙胺

图2.利用还原胺化合成甲基苯丙胺

工艺优化

工艺优化的三大工作内容为：提高收率，降低成本；规避专利；有关

物质符合ICH 规定。包括反应参数优化、纯化方法优化、结构确证、杂质

研究(杂质结构确认、来源机理分析、分离方法)、晶型研究(晶型及粒度影

响因素、控制方法)。

工艺优化需要特别考虑安全、环保，环保部发布2016 年《国家先进污

染防治技术目录（VOCs 防治领域）》的公告涉及18 种反应，再研究所用

溶剂的类别，类别确定再考虑废液废固产生多少；把产生很大安全隐患的

溶剂和反应尽量排除。2018 年江苏发生化工厂爆炸案更是使得安全监管趋

严。

逐级放大

阶段性试验完成后一定要讨论总结，连续至少5 批以上，全检合格，

保障工艺的稳定性。在小试成功的基础上，再进行中试。中试考虑的是设

备和工艺的匹配及工艺的适用性，尽量考虑适合现有设备的工艺，以节省

成本。通过对中试和工业化生产工艺的研究，确定稳定、可行的工艺，为

药物制剂规模化生产提供符合要求的原料药。

质量研究

（1）文献研究：根据文献、各国药典中的分析方法以及质量标准，初

步确定质量研究方案。

（2）分析方法摸索：包括起始物料、中间体及成品的检测方法的摸

索，尽量用一种方法进行控制，如果化合物性质差别较大，必须的情况下

分别建立质控方法。

（3）分析方法验证：起始物料及中间体的分析方法可以根据实际情况

做关键项验证；API 的分析方法验证一般包括：含量方法学、有关物质方

法学、残留溶剂方法学及其他性质方法学研究。

（4）中试批检测：需要对三批中试批次的起始物料、中间体及成品分

别按照所建立质量标准进行检测，并出具检测报告。进行清洁验证方法及

药物残留量检测，并出具清洁验证报告。 （5）与市售样品对比：可以购

得原研用原料药的情况下，与之进行全面质量对比研究；一般情况难以获

得原料药，可以与市售制剂进行杂质谱及杂质量的对比研究。

（6）稳定性：进行影响因素、加速及长期稳定性研究。

需要特别强调的是原料药生产全程需要遵守GMP 规定，根据GMP 的

管理要求制定物料标准、中控标准、产品标准和设备的验证要求。

原料药成本控制的痛点

原料药成本基本由原材料成本、人力成本、制造费用三部分构成，简

称“料、工、费”。导致原料药成本难以控制的因素主要有以下四个方

面。

基础化工原料价格的上涨

在原料药成本结构中，原材料成本约占总成本的主要部分，影响最为

直接和巨大。由于国际原油市场价格上涨，带动了其衍生产品价格上涨，

苯、甲苯、醋酸乙酯和丙酮等常用的溶剂原料都上涨了10% 以上。在基础

原料价格普遍上涨的大背景下，部分采购人员对原材料的价格涨落缺乏理

性思考，跟风买涨，往往错过进货的最佳时机，也会导致原材料价格居高

不下。

人力成本逐渐增长

通货膨胀、平均工资的增长都会激发员工加薪的要求。然而在企业经

营获利没有达到令人满意的预期时，增加工资的时间和幅度往往在企业和

员工之间进行博弈。为了降低用工成本企业往往采用劳务派遣用工但原料

药生产特别是化学反应岗位，需要一定的化学知识和经验,通过短期培训和

速成教育并不能胜任岗位工作。

硬件设施的投入

原料药生产需要较大的硬件投入，根据单元反应来布置所需设备，包

括反应釜、储罐、管路和传输设备等，一次性投入的资金非常可观。同

时，由于化学反应大多使用酸碱、易燃易爆物料，装备维护保养也需要资

金投入。一个中型原料药制造企业年度大修费用在百万元以上，费用之庞

大可见一斑。其他还有诸如环保、安全设施等都需要资金。当然装备设施

费用不是一下都进入成本，而是通过每年折旧计提在成本中体现出来。